【产麻新谭】静脉输注利多卡因减少剖宫产后椎管内阿片类药物引起的瘙痒：一项随机对照试验及概念验证研究
时间：2026-06-16 19:40:31 热度：37.1℃ 作者：网络
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背景：
对于大多数剖宫产手术，椎管内麻醉优于全身麻醉。椎管内阿片类药物（特别是吗啡）的加入可提供长时间的术后镇痛，被认为是产科麻醉的金标准。然而，其使用常伴有瘙痒、恶心、呕吐，呼吸抑制等不良反应。瘙痒是与椎管内阿片类药物相关的最常见且最令人困扰的并发症之一，椎管内吗啡给药后发生率可高达80%。虽然通常是良性的，但它可引起明显的不适、焦虑和不满，常需要药物干预。尽管已探索了多种干预措施，包括阿片类拮抗剂、5-羟色胺受体拮抗剂、抗组胺药和非甾体类药物，但没有一种药物能完全预防而不产生副作用。利多卡因是一种钠通道阻滞剂，具有外周和中枢双重作用，广泛用于局部麻醉、神经病理性疼痛和术后镇痛。实验数据表明，利多卡因可能调节瘙痒通路并减轻动物模型中的搔抓行为。静脉注射利多卡因在某些系统性疾病中已显示出止痒疗效。尽管在非产科疾病中有这些发现，据我们所知，尚无临床研究评估静脉注射利多卡因用于预防任何手术人群中椎管内阿片类药物引起的瘙痒，也没有强有力的临床前证据证明这种特定应用的生物学合理性。椎管内吗啡引起瘙痒的中枢机制涉及脊髓背角μ-阿片受体的激活以及对瘙痒特异性神经元的调节，这些通路可能不受全身性利多卡因主要外周钠通道阻滞作用的直接影响。因此，这项随机对照试验代表了一项探索性概念验证研究，研究在脐带夹闭后立即静脉利多卡因输注能否降低剖宫产术后椎管内吗啡引起瘙痒的发生率和严重程度。选择产后给予利多卡因是基于其调节早期和延迟性瘙痒机制的潜力，这可能与标准的剖宫产快速康复（ERAC）方案有所不同。
方法：
研究设计与患者：
这项前瞻性、随机、双盲、对照试验于2024年1月至2024年4月在埃及阿斯旺大学医院进行。所有参与者均签署书面知情同意书。研究遵循CONSORT 2010随机对照试验指南。
研究纳入20-40岁、美国麻醉医师协会（ASA）身体状况分级II级、计划在椎管内麻醉下行择期剖宫产术的女性。排除标准：已知对利多卡因过敏、当前存在瘙痒或皮肤病、椎管内麻醉禁忌证、大出血、子痫、先兆子痫、系统性疾病、拒绝参与，或围手术期使用已知具有止痒作用的药物（如地塞米松、昂丹司琼、咪达唑仑、非甾体抗炎药、丙泊酚）。如果患者椎管内麻醉失败需要转为全身麻醉、发生严重术中并发症（如高位或全脊麻）、或严重难治性低血压（收缩压<70mmHg持续>10分钟）。
参与者按1:1比例随机分配，使用计算机生成的简单随机序列（无区组或分层）。通过使用由不参与患者护理或数据收集的独立药剂师准备的连续编号、不透明、密封信封确保分配隐藏。分组情况对患者、实施椎管内麻醉和管理术中麻醉的麻醉医师、手术室人员、术后护理护士以及结局评估者（记录瘙痒评分和不良事件）设盲。
麻醉方法：
所有受试者在到达手术室时口服0.3M枸橼酸钠30mL预防误吸。应用标准监测（心电图、无创血压和脉搏血氧饱和度）。建立18号静脉通路，椎管内麻醉前给予晶体液共负荷输注（乳酸林格液500mL）。椎管内麻醉在坐位下经L3-L4或L4-L5间隙使用25号Quincke针进行。笔尖式针（如Whitacre、Sprotte）与切割式针相比可降低硬膜穿刺后头痛风险，且为当前指南所推荐。在研究进行时，25号Quincke针是我院的标准做法。椎管内麻醉由重比重布比卡因12.5mg（2.5mL）和无防腐剂吗啡150μg组成。切皮前静脉给予头孢唑林2g。产妇低血压定义为收缩压<90mmHg或较基线下降>20%，用静脉苯肾上腺素50-100μg推注治疗。给予缩宫素5IU缓慢静脉推注，随后20IU溶于500mL晶体液中4小时输注。为分离利多卡因对瘙痒的作用，未给予预防性止吐药（如昂丹司琼、地塞米松）和非甾体抗炎药（NSAIDs）。脐带夹闭后，利多卡因组患者立即接受静脉利多卡因1% 1.5mg/kg（基于理想体重）稀释至20mL，10分钟内推注，随后使用自动注射泵以1.5mg/kg/h持续输注利多卡因1% 6小时。对照组患者按相同方案接受等容量生理盐水。选择6小时输注时间是为了覆盖瘙痒症状的典型发作和高峰时间，同时与吗啡的延长镇痛窗口相一致，并尽量减少长时间暴露的风险。患者被转至麻醉后恢复室（PACU），随后转入病房。
结局指标：
主要结局指标：术后24小时内的瘙痒（有 vs 无）。
次要结局指标：随时间变化的瘙痒严重程度评分（术后2、4、6、8、12、16和24小时），瘙痒发作时间，补救性纳布啡（发生率、总剂量、给药次数），不良事件（恶心、呕吐、嗜睡、心动过缓、低血压、利多卡因毒性征象）。瘙痒严重程度由受过训练的盲法研究者评估，患者在每个时间点使用5分口头评分量表向患者提出标准化问题：0=无；1 = 轻度（局部，不扰人）；2 = 中度（多部位，无需治疗）；3 = 严重（令人烦恼，可能需要治疗）；4 = 非常严重（极其烦扰，需要治疗）。对于严重程度评估，经过培训的盲法研究者在每个预定时间点（2、4、6、8、12、16和24小时）记录瘙痒评分。要求患者在每次评估时对其当前瘙痒强度进行评分。对于评估间症状波动的患者，记录的评分代表评估时的强度。同时记录每位患者所有时间点的最高严重程度评分。补救治疗为静脉纳布啡5mg，在患者要求时用于重度或极重度瘙痒。接受纳布啡的患者保留在研究中进行改良意向性治疗（mITT）分析。
样本量计算及统计分析：
基于一项初步研究（每组n=10），显示对照组瘙痒发生率为60%，利多卡因组为30%，每组至少需要63例患者以达到90%检验效能，α=0.05。为考虑可能的脱落，每组纳入80例患者（总n=160）。所有统计分析使用SPSS 27版（IBM Corp., Armonk, NY, USA）进行。对于连续变量，根据数据分布选择非配对t检验或Mann-Whitney U检验。正态分布数据以均数±标准差（SD）表示，非正态分布数据以中位数和四分位距[IQR]表示。分类变量使用卡方检验或Fisher精确检验（当单元格计数较小时）分析，以频数和百分比表示。对于二分类结局，计算相对危险度（RR）及95%置信区间（CI）和绝对风险降低（ARR）及95%CI。当有临床意义时，还计算需要治疗人数（NNT）及95%CI。使用两种互补方法检查瘙痒严重程度评分随时间的变化。首先，应用Friedman检验评估每组内总体时间变化。然后，在每个时间点使用Mann-Whitney U检验进行组间比较，采用Bonferroni校正以考虑多重比较（将显著性阈值设为P<0.006）。此外，使用以患者为随机效应的混合效应有序逻辑回归模型检验瘙痒严重程度变化的时间×治疗交互作用。为分析瘙痒发作时间，生成Kaplan-Meier生存曲线并使用log-rank检验进行组间比较。当双侧P值<0.05时，认为结果具有统计学意义。
结果：
在最初筛选的188例患者中，17例不符合纳入标准，11例拒绝参与，最终160例合格患者被随机分配（每组80例）。随后，24例患者因随机化后发生的方案违背或排除事件（椎管内麻醉失败、血流动力学不稳定、使用禁用药物、机械通气）被排除，最终利多卡因组69例，对照组67例（图1）。
基线人口统计学和术中特征在两组间相似（表1）。
结局指标：
24小时内瘙痒的总发生率在利多卡因组显著低于对照组，相对危险度降低50%（95%CI 34-73），绝对风险降低36.9%（95%CI 21.4-52.4），对应需要治疗人数（NNT）为3（表2）。利多卡因组患者瘙痒发作时间延迟（中位数4[2-8]小时）相比对照组（2[1-4]小时；P=0.001）。大多数瘙痒发作发生在两组的前12小时内，而迟发性瘙痒（>12小时）不常见且未改变总体治疗效果（表2）。这些结果表明静脉利多卡因主要减轻椎管内阿片类药物瘙痒的早期阶段。与对照组相比，利多卡因组补救性纳布啡使用减少，绝对风险降低33.5%（95%CI 18.0-49.0），NNT为3。利多卡因组纳布啡中位总剂量也显著降低，每例患者中位给药次数也显著减少（表2）。所有接受纳布啡的患者均保留在瘙痒发生率（主要终点）的ITT分析中，因为主要终点是二分类的（发生或未发生）。
对8个时间点比较应用Bonferroni校正后（调整α=0.006），在4小时（P=0.003）和6小时（P=0.002）观察到组间统计学显著差异（表3）。2、8和12小时的差异未达到调整后的显著性阈值。
我们还呈现了纳布啡给药时间，并提供了使用和不使用纳布啡给药后截尾分析的瘙痒严重程度分析。Kaplan-Meier分析显示利多卡因组瘙痒发作显著延迟（中位4小时[95%CI 2,6] vs 2小时[95%CI 1,3]；log-rank P<0.001）（图S1）。
恶心、呕吐、嗜睡、心动过缓和低血压等不良事件发生率在两组间无显著差异（表4）。
无患者出现利多卡因毒性征象（如口周麻木、金属味、耳鸣或惊厥）。无呼吸抑制病例报告（图2）。
讨论：
在这项安慰剂对照随机试验中，脐带夹闭后立即给予负荷剂量、随后持续输注6小时的静脉利多卡因，显著降低了剖宫产术后椎管内吗啡引起瘙痒的发生率和严重程度。这是首次在产科麻醉中研究这种新型预防策略。研究结果表明，全身性利多卡因可能为椎管内阿片类药物最常见并发症之一提供有效的预防选择。
我们的结果显示瘙痒发生率绝对降低36.9%，对应的NNT仅为3，表明每3例接受利多卡因输注的患者中，可预防1例瘙痒发生。此外，在术后前12小时（瘙痒最可能发生的时间段）严重程度评分显著降低。
尽管既往研究已探索了多种干预措施，包括低剂量阿片类拮抗剂、5-羟色胺受体拮抗剂和多巴胺拮抗剂，但没有一种能始终如一地提供满意的预防而不损害镇痛或引起副作用。静脉利多卡因具有几个理论优势：它调节神经元兴奋性，减少中枢敏化，并已在临床前模型中显示可减轻非组胺依赖性瘙痒通路。非产科人群的临床研究已证明利多卡因在癌症和胆汁淤积性瘙痒等疾病中的镇痛和止痒作用，支持我们发现的生物学合理性。
椎管内吗啡引起的瘙痒主要通过脊髓背角μ-阿片受体激活、瘙痒特异性神经元去抑制以及下行抑制通路调节而中枢介导。相比之下，静脉利多卡因主要通过外周钠通道阻滞发挥作用，在研究使用的剂量下中枢神经系统渗透有限。这种药理学不匹配对我们观察到的效果的生物学合理性提出了质疑。可能的解释包括：系统利多卡能通过抗炎作用和胶质细胞调节间接调节中枢神经元兴奋性的能力、影响皮节传入瘙痒传导的外周钠通道阻滞，或与假设机制无关的非特异性系统效应。鉴于缺乏支持利多卡因在此情境中疗效的临床前数据以及机制的不确定性，我们的发现应被视为假设生成性的，需要在独立队列中进行验证并结合机制研究。
该试验被严格设计为前瞻性、随机、双盲研究，具有足够的检验效能和改良意向性治疗分析。将所有级别瘙痒纳入主要终点解决了既往研究中的主要方法学批评，允许临床有意义的解释。此外，纳布啡使用的详细记录增强了研究发现的转化相关性。
然而，我们承认存在几个局限性。从临床角度看，我们使用的椎管内吗啡剂量（150μg）可能高于某些ERAC方案的推荐剂量，尽管该剂量在目前使用和近期研究报告的吗啡剂量范围内。尽管如此，术后6小时利多卡因输注与当前ERAC强调早期活动和简化术后管理的原则不符，限制了临床实施。未来研究应探索更短的输注时间或替代给药方案。此外，为分离利多卡因对瘙痒的作用，未给予预防性止吐药和NSAIDs。虽然这提高了内部效度，但与现代多模式方案相比降低了外部效度。虽然未发生不良事件，但我们未进行血清利多卡因浓度测定。从评估角度看，瘙痒通常在术后前2小时达峰，虽然我们纳入了早期时间点，未来试验应在术后早期纳入更精细的评估。观察到的效应量可能显得较大，应谨慎解读。对照组发生率（73.1%）可能反映了相对较高剂量吗啡（150μg）、纳入所有瘙痒级别以及缺乏多模式预防的综合影响。我们研究的一个重要局限性是我们未前瞻性评估术后疼痛评分或研究药物方案之外的镇痛药消耗。鉴于利多卡因在其他手术情境中已确立的镇痛特性，未来研究应将疼痛评估作为共同主要结局，以评估潜在的双重获益（止痒和镇痛作用）。这将提供关于利多卡因输注是否能同时解决剖宫产术后护理中两个主要问题的有价值信息：瘙痒和疼痛管理。利多卡因在减少阿片类药物消耗的同时预防阿片类药物相关副作用的潜力值得专门研究。
虽然我们的研究调查了脐带夹闭后立即开始的预防性利多卡因给药，但观察到的止痒效果提出了利多卡因是否也可作为已发生瘙痒的治疗手段的问题。当前使用纳布啡的补救治疗有效，但可能部分拮抗吗啡镇痛作用并带有其自身的副作用。利多卡因的一个潜在优势是它可能在不影响椎管内吗啡镇痛的情况下治疗瘙痒。未来研究可探索利多卡因作为对一线药物无效的突破性瘙痒的治疗选择，可作为推注剂量或短程输注。这对于尽管采取了预防措施仍发生严重瘙痒或阿片类拮抗剂禁忌或不希望使用的患者可能特别有价值。此外，延迟启动利多卡因输注（仅在发生中重度瘙痒时开始）可能代表与ERAC方案更相容的更资源高效策略，避免在约27-50%不会发生显著瘙痒的患者中进行不必要的治疗。这解决了利多卡因是否具有双重用途（既作为预防又作为治疗）的重要临床问题。
我们的研究结果表明，静脉利多卡因可纳入高危患者椎管内阿片类药物引起瘙痒的多模式管理策略中。未来研究应侧重于确定最低有效利多卡因剂量、评估与ERAC方案相容的更短输注时间，以及调查潜在的附加获益如改善镇痛或减少阿片类药物消耗。在我们的队列中未发生临床利多卡因毒性，但需要更大规模的研究和血清浓度监测。
综上所述，静脉利多卡因输注显著降低了剖宫产术后椎管内吗啡引起瘙痒的发生率和严重程度，且未增加不良事件。这种新方法可能代表管理产科患者阿片类药物引起瘙痒的有前景的预防策略。需要进一步研究以优化给药方案并在更大人群中评估长期安全性。
参考文献：
Eldemrdash, A. M. et al. Intravenous lidocaine infusion reduces intrathecal opioid-induced pruritus after cesarean delivery: a randomized controlled trial and proof-of-concept. International Journal of Obstetric Anesthesia 65 (2026). https://doi.org/10.1016/j.ijoa.2025.104826
