分子分型应用罕见子宫内膜癌-中肾样腺癌，NSMP型根据ER阴性+L1CAM阳性+KRAS突变改为高风险，辅助放化疗已5年无复发
时间：2026-06-16 20:12:34 热度：37.1℃ 作者：网络
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2025 年ESGO/ESTRO/ESP子宫内膜癌（EC）指南将分子分型整合到临床决策中，并首次建议根据雌激素受体（ER）状态和组织学分级对无特异性分子改变型（NSMP）的癌进行细分。然而，NSMP癌仍然是一个高度异质性的亚组，给诊断和治疗带来了挑战。本文报告了一例 71 岁女性低级别NSMP EC患者的病例。由于ER阴性和L1细胞黏附分子（L1CAM）强表达，当时的德国/奥地利/瑞士S3指南要求进行全面的组织病理学重新评估，该评估将肿瘤重新分类为中肾样腺癌。扩展分子谱分析进一步鉴定出KRAS突变，且未发现PTEN、PIK3CA和PIK3R1的常见改变。这些特征对应于NSMP肿瘤中侵袭性的"Cluster 3"亚组，其特征为ER阴性、L1CAM阳性、KRAS突变以及频繁的1q染色体获得。因此，该患者接受了辅助性卡铂/紫杉醇化疗，随后进行阴道近距离放疗，至今已无复发生存五年。该病例展示了一种罕见组织学类型EC的分子分型，其具有极短期早期远处转移风险，以及该分型对积极辅助治疗方案的影响。此外，该病例也例证了NSMP亚组的显著异质性。
▲摘自《WHO（2020）女性生殖系统肿瘤分类》
背 景
根据癌症基因组图谱（TCGA），子宫内膜癌（EC）可分为四种具有不同风险谱的分子亚型：①POLE基因外切酶结构域突变的POLE超突变型肿瘤（占EC的 5–10%）；②微卫星高度不稳定（MSI-H）型肿瘤，反映错配修复缺陷（dMMR；占 25–30%）；③TP53异常型肿瘤，对应于高拷贝数（浆液样）亚型（占15–20%）；④无特异性分子改变型（NSMP）肿瘤（占 40–50%）；这是一种排除性诊断，即缺乏POLE、MMR和TP53的改变。这些预后不同的分子亚型已被纳入第 5 版WHO肿瘤分类以及临床风险评估中，并构成了更新的 2025 年ESGO/ESTRO/ESP指南的基础，该指南定义了当前EC的诊疗标准。除POLE突变亚型外，预后还受到不良临床病理因素的影响，特别是分期、分级和LVSI。
NSMP组在数量上是EC中最大的类别，但其特征在于显著的分子和临床异质性。在缺乏明确驱动突变的情况下，这些肿瘤在诊断和治疗上构成了重大挑战，因为其生物学行为范围从惰性到高度侵袭性不等。目前的研究努力旨在细化该亚组的分层，识别能够明确预后并指导个体化治疗策略的额外生物标志物。2025 年ESGO/ESTRO/ESP指南近期已将雌激素受体（ER）状态作为关键区分指标纳入。ER阳性的NSMP肿瘤，尤其是低级别时，与良好预后相关，被视为低风险。相反，ER阴性和/或高级别NSMP肿瘤显示出特别侵袭性的行为，应被视为高风险，并与极差预后相关。这种基于ER的亚分类显著提高了预后准确性，并支持更加个体化的治疗方法。近期研究提出了额外的生物标志物以细化NSMP癌的分层。L1CAM也能够根据预后对NSMP癌进行分层，但未被 2025 年ESGO/ESTRO/ESP指南采纳。1 号染色体拷贝数改变，特别是q臂的增加，已在独立队列中与不良预后相关联，表明其作为扩展预后标志物的潜力。
本文报告一例罕见的低级别、ER阴性、高L1CAM表达的NSMP癌病例，该病例在组织病理学二次会诊中被确认为中肾样腺癌。该病例展示了扩展分子谱分析（包括L1CAM、ER、KRAS和 1 号染色体拷贝数改变的评估）如何能够提供关键的诊断和预后信息。
病 例
患者女，71 岁，因绝经后异常子宫出血入院。患者无其他症状，无显著既往病史。患者在外部学术医疗中心接受了初步诊断性宫腔镜检查及刮宫术，结果显示存在恶性子宫内膜细胞。随后，患者接受了腹腔镜全子宫切除术伴双侧输卵管卵巢切除术及前哨淋巴结活检。手术后，患者被转诊至奥地利因斯布鲁克医科大学妇科肿瘤科进行进一步评估和多学科管理。手术标本的组织病理学评估显示为具有绒毛腺管状和乳头状结构的腺癌，但核分裂活性高。免疫组织化学显示雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）阴性，p53呈野生型模式，错配修复（MMR）蛋白MLH1、PMS2、MSH2和MSH6功能完整，GATA3、CD10和calretinin阳性，p16呈异质性（斑片状）染色，TTF1阴性（图1A和B）。
▲图1 组织病理学和免疫组织化学结果
该免疫反应支持子宫内膜中肾样腺癌的组织学诊断。肿瘤显示广泛的肌层浸润，接近子宫浆膜，仅剩 3 mm未受累肌层。未发现淋巴血管间隙受累或血管侵犯，前哨淋巴结和腹腔细胞学均未见恶性肿瘤细胞。根据诊断时通行的FIGO 2009 分期标准，肿瘤分期为IB期。通过二代测序（NGS）进行的分子分析证实了微卫星稳定、POLE野生型状态以及低肿瘤突变负荷（TMB），为每兆碱基 4 个突变。此外，同源重组缺陷（HRD）检测显示功能完整。综合上述发现，该肿瘤最初被归类为低体细胞拷贝数型，因此符合TCGA所描述的NSMP亚组。扩展分子谱分析显示KRAS第 2 外显子突变，对应G12D氨基酸置换，而PIK3R1、PTEN、PIK3CA或其他常见突变基因未检测到致病性改变。这些发现与Momeni-Boroujeni等提出的扩展分子谱分析框架一致，同时检测到1号染色体q臂高水平扩增（图2A和B）。根据当时适用的德国S3指南（AWMF注册号032/034-OL）进行的额外L1CAM分析显示，超过 50% 的肿瘤细胞呈强表达。
▲图2 全基因组及1号染色体拷贝数重点分析
鉴于中肾样腺癌通常具有侵袭性临床行为，包括其已知的早期肺转移倾向，肿瘤委员会调整了其最初仅建议辅助性阴道近距离放疗的治疗方案。基于新的诊断见解，患者接受了六个周期的辅助性卡铂和紫杉醇化疗。由于疲劳、恶心、贫血、血小板减少和白细胞减少等累积毒性，从第三个周期起化疗剂量减至 80%。化疗完成后，患者接受了三个分割剂量、每次 7 Gy的辅助性阴道近距离放疗。患者对该治疗耐受良好，并在五年的随访期间保持无病状态。
讨 论
研究人员认为本病例有两个方面值得报告：分子分型在罕见/非典型组织学类型子宫内膜癌中的应用，以及NSMP癌在低风险和高风险组中的亚分类。
子宫内膜中肾样腺癌，作为一种日益被认识的高风险组织学类型，可能表现出分子和表型上的重叠。该癌至少部分显示为分化良好的结构，通常缺乏ER/PR表达以及PTEN或PIK3CA突变，常呈现强L1CAM阳性，并携带KRAS突变。准确诊断依赖于识别其独特的组织学特征。尽管在TCGA中被归类为拷贝数低型，但其临床行为与其他NSMP肿瘤传统上的中等预后形成对比。中肾样腺癌行为具有侵袭性，倾向于在更高的FIGO分期（II至IV期）时出现，与不良预后相关，并且即使在看似早期诊断时也倾向于发生肺转移。在Euscher等报道的一个系列中，中肾样腺癌患者的无病生存期显著短于其他分级匹配的EC患者。鉴于这种侵袭性，即使缺乏传统的高风险特征，通常也建议进行辅助治疗——包括化疗和放疗。
在该患者初始治疗时，NSMP类别的亚分类尚未作为临床推荐中的高风险因素实施。此后，ER状态已成为NSMP亚组中重要的预后区分指标，将这些肿瘤分为两个临床不同的类别。ER阳性肿瘤，尤其是低级别形态者，通常与良好预后相关，可采用强度较低的方案进行治疗。相反，ER阴性和/或高级别NSMP肿瘤表现出侵袭性临床行为，并常与L1CAM过表达和更晚期别等额外高风险特征相关。
Momeni-Boroujeni等近期的一项研究提出了将NSMP肿瘤分为三个基因组簇的分层方案。簇1富含PTEN和PIK3R1突变，与良好临床预后相关。簇2的特征是PTEN和PIK3CA共突变。相比之下，簇3表现为1号染色体q臂高水平扩增、无PTEN突变、频繁的KRAS改变，且通常为ER阴性。这些肿瘤倾向于在更高的FIGO分级和分期时出现，并在NSMP类别中显示出最差的总生存期。然而，NSMP癌分子亚分类的证据有限，且NGS并非全球可及，因此目前推荐使用ER和组织学分级对NSMP癌进行分层。
本病例显示了其他不良预后参数，特别是L1CAM过表达以及Momeni-Boroujeni等描述的簇3分子谱特征，即无PTEN突变、频繁的KRAS突变和1q染色体扩增。L1CAM在此背景下已成为一个特别相关的生物标志物。虽然L1CAM在超过 80% 的p53异常癌中过表达，但在约 8–10% 的NSMP癌中也可检测到，如本病例患者，此时其与更差的预后相关。早期EC的大型多中心评估证实，即使在其他低风险病例中，L1CAM阳性也能独立预测不良预后。基于此，德国S3指南（AWMF注册号032/034-OL）将L1CAM检测列为与p53和MMR状态并列的优化风险评估的可选工具。L1CAM过表达在簇3肿瘤亚群中常见，与激素受体和E-钙黏蛋白的丢失相关，后者是上皮-间充质转化的标志，也是侵袭性肿瘤生物学的指标。这是一个与增强的侵袭能力、转移潜能和治疗耐药性相关的过程。此外，1q32.1染色体扩增已被确定为NSMP肿瘤中的一个关键预后标志物，在独立队列中与显著更差的无复发生存期相关，从而支持其作为需要强化辅助治疗的高风险疾病生物标志物的分类。
同样，KRAS突变作为簇3肿瘤的另一个标志性特征，可能通过激活MAPK或PI3K/AKT信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活，从而促成这种侵袭性表型。因此，L1CAM阳性和KRAS突变的共存，尤其是在缺乏PTEN和PIK3CA改变的情况下，可能定义了一个分子上独特且生物学上具有侵袭性的NSMP亚组，具有高转移潜能和不良预后。
在当代分子指导下的治疗分配背景下，如PORTEC-4a等试验所评估的，分子分型已成功整合到早期子宫内膜癌的辅助决策中。然而，在这些风险适应性框架内，NSMP肿瘤在很大程度上仍作为一个单一的中等风险类别进行管理。本病例表明，NSMP亚组内可能存在生物学上具有侵袭性的癌，而这些癌未被当前的分层模型完全捕捉。特别是，ER阴性的低级别肿瘤在生物学上是一种罕见的组合，应促使进行附加的风险分层，包括L1CAM评估和仔细的病理学重新评估。在存在其他不良特征的情况下，扩展分子分析——包括KRAS改变和1q染色体扩增的分析——可能提供超越标准ProMisE标准的临床相关预后信息。鉴于获得全面分子诊断的可及性存在差异，对所有NSMP癌进行常规NGS目前尚不能被视为普遍可行。然而，在罕见组织学亚型或免疫表型高风险NSMP肿瘤中采用风险适应性方法似乎是合理的。
2025 年ESGO/ESTRO/ESP指南同样强调将分子特征整合到EC的临床决策中，并首次建议根据ER状态和组织学分级对NSMP肿瘤进行细分。虽然NSMP肿瘤通常与中等预后相关，但这一细化认识到，这一特定亚组，即ER阴性和/或高级别NSMP癌，可能从强化辅助治疗中获益。本文报告的病例强烈支持ESGO/ESTRO/ESP近期对NSMP风险分层的这一调整。然而，尽管通过近期的细化，该亚组已变得更加精简，但NSMP肿瘤仍然类似于一个肿瘤生物学的"包罗万象的类别"——多样化、定义不清，且迫切需要进一步的分子解析。庞大的NSMP组的异质性强调了需要更多的分子精细度以实现临床上有意义的亚分类。识别额外的生物标志物并将扩展分子谱分析整合到常规实践中，对于细化风险评估并最终改善患者预后至关重要。
根据现行指南和标准，分子分型需在所有组织学类型的子宫内膜癌中进行。尤其是在NSMP EC中，进一步细化免疫组织化学算法并更深入地理解分子图谱，对于改善风险分层和个体化治疗策略至关重要。正如近期文献所强调的，新兴生物标志物——如ER状态、L1CAM表达以及超越ProMisE标准的特定基因组改变——能够在这一异质性的NSMP亚组中增加具有显著临床相关性的精细度。在结构分化良好但核分裂活性高的癌的鉴别诊断中，应考虑中肾样腺癌，因其看似良性的形态学特征是一个常见的诊断陷阱，掩盖了以ER阴性、L1CAM强表达、KRAS突变以及潜在的1q染色体扩增为特征的侵袭性生物学行为。
参考文献：
Steger K, Schnaiter S, Lax S, Bandke D, Reimer D, Marth C, Zeimet AG. Highlighting the molecular refinement of NSMP endometrial cancer in a case of mesonephric-like adenocarcinoma. Gynecol Oncol Rep. 2026 Feb 22;64:102052. doi: 10.1016/j.gore.2026.102052. PMID: 41783376; PMCID: PMC12955584.
