Research 山东大学齐鲁医院张文程团队揭示RNA结合蛋白ZFP36抑制腹主动脉瘤的重要作用及机制
时间：2026-05-08 20:02:40 热度：37.1℃ 作者：网络
腹主动脉瘤(Abdominal aortic aneurysm，AAA)是一种以腹主动脉局部不可逆扩张为主要特征的血管疾病，好发于老年男性群体。该病早期常无明显临床症状，具有较高的隐匿性，然而一旦发生破裂，可导致急剧大出血，死亡率极高。目前临床治疗主要依靠开放手术或腔内修复等干预手段，尚无能够有效抑制瘤体进展或促进其逆转的药物治疗方案。因此，深入探究腹主动脉瘤的发病机制，寻找潜在的治疗靶点，是当今心血管研究领域的重要课题。
近期，山东大学齐鲁医院张文程团队在Research杂志发表了题为“ZFP36 Protects against Abdominal Aortic Aneurysm Formation by Regulating Vascular Smooth Muscle Phenotypic Switch”的研究论文，揭示RNA结合蛋白ZFP36能够通过调控平滑肌细胞表型转化从而抑制腹主动脉瘤的发展，为防治腹主动脉瘤提供了潜在的新策略。
为了探究在AAA进展中可能发挥作用的RNA结合蛋白，研究人员分析了公共数据库AAA患者的测序数据，筛选改变最为显著的6个RNA结合蛋白并进行了验证，发现在众多RNA结合蛋白中，ZFP36表达改变最为显著。ZFP36高度表达于正常血管中膜的平滑肌细胞中，在腹主动脉瘤组织的VSMC中表达显著下调；体外血管紧张素II (AngII)处理可以显著下调原代VSMC中ZFP36的表达。
为了进一步探究ZFP36是否调控VSMC功能参与AAA进展，研究人员使用VSMC特异性ZFP36敲除的小鼠及对照小鼠进行AAA模型构建，结果显示VSMC特异性敲除ZFP36显著加速了AngII诱导的小鼠AAA进展，敲除组小鼠成瘤率及腹主动脉最大横径显著增加。
研究人员使用敲除及对照小鼠的主动脉组织进行了转录组测序，结果显示敲除组小鼠血管中VSMC收缩表型及ECM合成相关基因显著下调，VSMC合成表型、炎症、凋亡及ECM降解相关基因明显增加。在小鼠原代VSMC中敲低ZFP36加速了AngII诱导的VSMC表型转换。
GO分析提示ZFP36敲除显著影响了炎症及干扰素相关通路，值得关注的是ZFP36敲除后引发GBP家族基因的一致上调，通过体内外实验，研究人员证实AngII处理的VSMC及血管组织中，GBP2改变最为显著。Western Blot、RT-qPCR及免疫荧光染色证实，敲除ZFP36会导致VSMC内GBP2表达显著升高。此外，mRNA稳定性实验证实过表达ZFP36可以加速Gbp2 mRNA降解，RIP实验及报告基因实验证实了ZFP36可以直接结合到Gbp2 mRNA的3’UTR区域促进其降解，充分证明GBP2是ZFP36的直接下游靶基因。
研究人员进一步证实在VSMC中敲低GBP2可以显著逆转ZFP36敲低导致的VSMC表型转换。GBP蛋白可以调控TEAD转录活动，而YAP/TEAD是调控VSMC分化及表型转换的关键通路，因此研究人员首先检测了GBP2对于YAP1及TEAD1的影响，发现在VSMC中过表达GBP2后降低了TEAD1的蛋白表达，而mRNA水平没有变化，说明GBP2可能促进TEAD1蛋白降解，免疫共沉淀实验及Western Blot证实GBP2与TEAD1之间存在结合，并通过溶酶体途径促进TEAD1蛋白降解。
此前研究证实地塞米松具有促进ZFP36表达的效果，研究人员使用地塞米松干预VSMC，发现低剂量的地塞米松处理显著上调VSMC中的ZFP36表达，NR3C1是地塞米松的经典下游受体，也是公认的转录因子。研究人员推测小剂量地塞米松可能通过NR3C1转录激活ZFP36表达。但地塞米松并不显著增加NR3C1的总蛋白水平。通过免疫荧光及核质分离实验证实，小剂量地塞米松处理显著增加了NR3C1的核定位。ChIP及双荧光素酶报告基因实验证明，NR3C1可以直接与ZFP36启动子结合促进转录，地塞米松处理后NR3C1对于ZFP36启动子区域的结合显著增加；敲低NR3C1可以消除小剂量地塞米松对ZFP36的激活作用。
最后，研究人员使用对照及ZFP36条敲小鼠进行AAA造模并给予地塞米松干预，结果显示小剂量地塞米松可以显著降低对照小鼠成瘤率，而对ZFP36条敲小鼠没有治疗作用，充分说明小剂量地塞米松通过转录激活VSMC中的ZFP36抑制AAA进展，敲除ZFP36会消除这种保护作用。
综上，本研究首次揭示ZFP36/GBP2/YAP1/TEAD信号通路通过调控血管平滑肌细胞表型转换在AAA进展中的保护作用，并首次证实小剂量地塞米松可通过促进VSMC中ZFP36表达，在AAA治疗中具备潜在应用价值。该研究不仅深化了对AAA发病机制的认识，也为临床治疗和预防AAA提供了新的思路与方向。
山东大学齐鲁医院吴智楠博士生、吕翰林医师为本文共同第一作者，山东大学齐鲁医院张文程教授为本文通讯作者，山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位，该工作获得国家自然科学基金项目的资助。
论文链接：
https://spj.science.org/doi/10.34133/research.1078
