Drug Discov Today 特邀综述 | 陶辉团队总结心肌纤维化中离子稳态失衡表观遗传调控机制新进展
时间：2026-05-08 20:02:43 热度：37.1℃ 作者：网络
心血管疾病是全球公共卫生领域的首要死因，严重威胁人类生命健康。心肌纤维化作为心血管疾病演进过程中的关键病理过程，是造成心脏结构重构、心力衰竭等的核心诱因。目前，心肌纤维化的精准诊疗机制尚未完全阐明。近年来，本研究团队已发现表观遗传调控尤其是核酸甲基化修饰通过调控金属离子稳态失衡促进心肌纤维化的分子机制，为心肌纤维化治疗提供了新方向。
离子通道是嵌入细胞膜中的蛋白质复合体，主要负责调控铜、钙、铁、钠、钾等离子的跨膜转运。这些通道对维持心肌细胞的电生理平衡至关重要，并参与动作电位产生与传导等生理过程。研究表明，表观遗传修饰包括核酸甲基化修饰、组蛋白修饰以及非编码RNA等可通过调节离子通道蛋白的表达和功能，间接影响心肌成纤维细胞、心肌细胞表型，形成“表观遗传修饰-离子通道(离子稳态失衡)-心肌纤维化”的多维调控网络。
2026年4月29日，安徽医科大学第二附属医院陶辉教授团队受邀在英国药物靶点发现知名期刊Drug Discovery Today杂志在线发表了题为“Epigenetic control of ion channels in cardiac fibrosis”的综述文章。该综述系统汇总了现有的研究进展，重点聚焦核酸甲基化修饰、组蛋白修饰、非编码RNA等核心表观遗传调控方式对心肌离子通道蛋白的表达与功能的调控作用，还探讨了这一快速发展的领域中潜在的治疗靶点、生物标志物及干预策略，基于当前面临的挑战及未来的研究方向，为心肌纤维化的精准治疗提供理论参考。
图形摘要
首先，本研究系统阐述了DNA甲基化修饰调控离子稳态失衡在心肌纤维化形成中的作用机制。研究发现，YTHDF1能够识别并促进心肌成纤维细胞中MeCP2 mRNA的翻译。MeCP2可识别SLC31A1基因启动子区域的甲基化CpG岛，对SLC31A1转录的抑制作用会增强，进而减少了线粒体铜转运蛋白。这一机制直接加剧线粒体铜耗竭并增强线粒体糖酵解，从而促进心肌纤维化。此外还发现在循环血液中TGF-β1水平升高，进而增强DNMT3A的表达，导致Notch1启动子区域DNA甲基化水平增加。随后，甲基化的CpG位点会招募MeCP2蛋白，抑制Notch1转录。这一过程进一步导致铁离子内流增加和心肌成纤维细胞活化，最终促进心肌纤维化形成。此外，MeCP2还能通过识别SOD2启动子区的DNA甲基化修饰，招募H3K27me3抑制SOD2，从而导致线粒体ROS爆发、驱动细胞骨架重塑与成纤维细胞铁死亡，最终促进心肌纤维化发展。
DNA甲基化修饰调控离子通道及离子稳态失衡的分子机制
其次，系统总结RNA甲基化修饰调控离子稳态失衡在心肌纤维化形成中的作用及机制。研究团队在心肌纤维化模型及活化的心肌成纤维细胞中发现YTHDF1通过调节Piezo2 mRNA的稳定性，从而增加细胞膜上Piezo2通道的表达。这一过程增强了跨膜钙离子内流，进而促进自噬作用，最终导致心肌成纤维细胞增殖和活化，并直接参与心肌纤维化的发生。
RNA甲基化修饰调控离子通道及离子稳态失衡的分子机制
再次，综述系统总结组蛋白修饰调控离子稳态失衡调控心肌纤维化形成的机制。组蛋白修饰与离子通道之间的错综复杂的相互作用机制对基因表达、细胞功能和各种疾病的发病机制产生深远的影响。阐明它们之间的相互作用网络对于理解表观遗传调控心肌纤维化具有重要作用。
组蛋白修饰调控离子通道及离子稳态失衡的分子机制
最后，研究系统综述了心肌纤维化形成中非编码RNA调控离子稳态失衡的作用机制。
非编码RNA调控离子通道及离子稳态失衡的分子机制
综上所述，离子稳态失衡与心肌纤维化发生发展密切相关，而离子通道又受到了表观遗传修饰的精准调控，因此系统阐明表观遗传修饰-离子通道-心肌纤维化的分子机制，对于揭示心肌纤维化发病机理、实现心肌纤维化的精准防治具有重要意义。通过靶向表观遗传修饰介导的离子通道干预心肌纤维化进程已成为极具潜力的新型治疗方向。
该研究由安徽医科大学第二附属医院陶辉教授、陈齐教授为共同通讯作者；陶贤明、刘鹏、赵朋为本文的共同第一作者。
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