T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤的诊断与鉴别诊断
时间：2026-06-16 19:37:18 热度：37.1℃ 作者：网络
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T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤是一种起源于T细胞前体细胞的恶性肿瘤，最初可表现为累及骨髓的急性淋巴细胞白血病（ALL）或累及淋巴结、纵隔或其他结外部位的淋巴母细胞淋巴瘤（LBL），但骨髓和结外组织受累常同时存在。
《Human Pathology》近日发表综述，首先简要回顾了ALL/LBL的临床和形态学特征，然后重点关注T-ALL/LBL的免疫表型特征。文章详细阐述了用于诊断的谱系定义性T细胞标志物和未成熟相关标志物，并总结了T-ALL/LBL的免疫表型亚型。最后还讨论了T-ALL/LBL的鉴别诊断，以及将该肿瘤与急性未分化白血病、微分化急性髓系白血病、混合表型急性白血病、成熟T细胞肿瘤、NK细胞肿瘤、慢性髓系肿瘤的T淋巴母细胞期、胸腺瘤、惰性T淋巴母细胞增生和母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤区分开来的挑战。
临床表现
T-ALL患者可能出现B症状（发热、盗汗或显著体重减轻）、乏力、厌食、呼吸困难、出血发作以及关节或骨痛。外周血白细胞总数可能非常高。表现为血细胞减少的骨髓衰竭征象很常见。约半数的T-ALL患者也存在纵隔肿块。
T-LBL患者多为青少年或年轻人，表现为纵隔肿块和/或广泛的淋巴结肿大。超过90%的患者为临床III期或IV期疾病。约三分之一的患者外周血中存在淋巴母细胞，部分患者在其临床病程中可能转化为明显的T-ALL。T-LBL也可累及多种结外部位，最常见的是肝脏、脾脏、胃肠道、皮肤、乳腺、肾脏、中枢神经系统和性腺。中枢神经系统和性腺是治疗后可残留疾病的庇护所。
形态学
在骨髓穿刺涂片和触印片中，母细胞通常为小至中等大小，核浆比高，染色质细腻，核仁不明显，胞质极少（即L1型）。在一部分病例中，母细胞较大，具有明显的核仁和中等量胞质（即L2型）。在偶发病例中，母细胞可能类似于成熟淋巴细胞。骨髓活检标本通常显示髓腔被母细胞弥漫性增生近乎完全或完全替代。
在淋巴结中，T-LBL通常完全破坏正常结构，但在部分病例中，肿瘤呈副皮质区分布，保留部分淋巴滤泡。肿瘤常通过淋巴结被膜浸润至结周组织。约10-20%的病例可出现星空现象。在高倍镜下，淋巴母细胞可能具有扭曲或圆形的核轮廓和细腻的染色质，常被描述为“胡椒粉”或“灰尘状”外观。
免疫表型
免疫表型特征分析对于T-ALL/LBL的诊断仍然至关重要。具体而言，明确诊断需要确认肿瘤细胞的T细胞谱系和未成熟性。在此作者简要回顾了定义T细胞谱系和未成熟性的标志物。
诊断用T细胞谱系定义性标志物
在T细胞发育过程中，T细胞相关转录因子和抗原的表达受到严格调控。在泛T细胞标志物中，CD7表达最早，其次是CD2，然后是胞质CD3(cCD3)和CD5。表面CD3(sCD3)在双阳性阶段出现得晚得多（图1）。
图1：T细胞的正常成熟模式。红色群体代表早期 sCD3阴性 T细胞，灰色群体代表更成熟的 sCD3阳性 T细胞。箭头表示分化方向。在正常 T细胞发育中，未成熟和成熟群体形成一个连续的谱。T细胞以双阴性(CD4-/CD8-)开始。随着它们的成熟，它们最初过渡到CD4+/CD8-阶段，随后是双阳性阶段(CD4+/CD8+)。从这个阶段开始，细胞进一步分化为成熟的单阳性CD4+或CD8+ T细胞。随着逐渐成熟，CD5和 CD45的表达逐渐增加。早期 T细胞表达CD10、CD1a和TdT，在成熟过程中逐渐丢失。
在现行世界卫生组织(WHO)分类和国际共识（ICC）分类中，T细胞谱系由CD3（胞质或表面）的表达来定义。值得注意的是，T细胞和NK细胞均表达cCD3 ε链。在T细胞中，ε链与γ和δ链形成异二聚体（εγ和εδ），而在NK细胞中它以游离ε链的形式存在。因此，对于T细胞谱系的确定以及与NK细胞的区分，用于cCD3检测的抗体应特异性识别εγ和εδ异二聚体，例如OKT3和SK7/Leu4克隆。相比之下，不推荐使用包括APA1/1、LN10和SF34在内的克隆，因为它们既结合异二聚体也结合游离ε链，从而同时识别T细胞和NK细胞，缺乏T细胞谱系特异性。理想情况下，需要强CD3表达才能将细胞指定为T细胞谱系，因为在NK细胞及其他类型的急性白血病如急性早幼粒细胞白血病和急性巨核细胞白血病中也可观察到弱cCD3表达。在典型的T-ALL/LBL中，cCD3表达伴随着其他T细胞相关标志物的表达，最显著的是明亮且均匀的CD7表达。因此，在缺乏其他T细胞标志物的情况下，孤立性cCD3表达在确定T细胞谱系时应谨慎解读。值得注意的是，在部分T-ALL/LBL病例中，特别是那些起源于早期T前体的病例，cCD3可能弱表达。在这种情况下，cCD3弱表达结合较强且均匀的CD7表达通常支持T细胞谱系的确定，特别是当其他谱系定义性标志物缺失时。在此类病例中，通常强调至少一部分母细胞的cCD3强度应与正常T细胞相当。除CD3外，检测T细胞受体蛋白表达也支持T细胞谱系。值得注意的是，TCR的表面表达需要TCR复合物与CD3亚基成功组装。在sCD3表达阴性的T细胞肿瘤中，表面TCR表达为阴性（因此流式细胞术检测为阴性）；然而也可能存在胞质TCR表达（通常通过免疫组织化学检测），这有助于定义T细胞谱系。
BCL11B是一种对T细胞发育至关重要的转录因子，是一种相对特异的T细胞谱系标志物，可通过IHC方便地检测。在正常T细胞分化中，其表达始于双阴性阶段，并在随后的成熟阶段持续存在。尽管有研究报告称在NK细胞和NK细胞肿瘤中BCL11B表达可变/低表达，但通过IHC检测到的中至强BCL11B表达对T细胞谱系具有高度特异性。在急性白血病中，BCL11B在髓系或B系病例中为阴性，凸显了其在T细胞谱系确定中的价值。然而需要注意的是，BCL11B在某些T-ALL/LBL病例中可能不表达，特别是早期T前体ALL，其中白血病细胞来源于非常早期的T前体，因此BCL11B表达缺失并不能排除T细胞谱系。
TCR基因重排广泛用于评估T细胞克隆性，并且在T细胞肿瘤中通常可检测到。在谱系确定具有挑战性的情况下，克隆性TCR基因重排可为T细胞谱系提供支持性证据。然而，克隆性TCR基因重排并非T细胞恶性肿瘤所特有，在其他血液系统疾病中也有检测到，包括急性髓系白血病、骨髓增生异常肿瘤/综合征、B淋巴母细胞白血病，甚至在某些反应性条件下。这种现象通常归因于起源于具有多向分化潜能的干细胞或早期造血前体细胞的肿瘤的谱系混杂，因此仅存在TCR基因重排可能不足以确定T细胞谱系。相反，一部分T-ALL/LBL病例，特别是ETP-ALL，可能缺乏可检测到的TCR基因重排。此外，技术问题可能导致假阳性或假阴性结果。假阳性可能源于标本中T细胞稀少，或在多克隆细胞背景下对微弱条带或峰值的过度解读；假阴性结果可能由于DNA质量差、肿瘤负荷低、影响引物结合位点的突变或引物覆盖不完全而发生。总体而言，在适当的病理背景下，存在克隆性TCR基因重排支持T细胞谱系，但并不特异。相反，不存在TCR基因重排并不完全排除T细胞谱系和T细胞肿瘤。在常规实践中，通常评估TRB和/或TRG以检测TCR基因重排。
总之，在大多数病例中，通过CD3（胞质和/或表面）和CD7高表达来证明急性白血病中的T细胞谱系是直接的。在偶有CD3表达弱或部分的病例中，T细胞谱系的确定可能具有挑战性，需要额外的特征，如强CD7表达。T细胞转录因子BCL11B的表达有助于确定T细胞谱系特性。在适当的临床背景下，克隆性TCR基因重排进一步支持T细胞谱系。
诊断用T细胞未成熟标志物
CD1a、CD34和TdT是公认的T细胞未成熟标志物。CD10在一部分T-ALL/LBL中表达，并已被用作未成熟T细胞标志物，包括纳入T-ALL/LBL的可测量残留病灶流式细胞术 panel。然而CD10也是滤泡辅助T细胞的标志物，并在TFH来源的淋巴瘤中表达。反应性T细胞也可能表达CD10。基于这些原因，CD10不应被解释为T细胞未成熟的决定性指标，其在T-ALL/LBL中的诊断价值应在更广泛的免疫表型和临床背景下进行评估。
CD99常与造血未成熟相关，并在AML和T-ALL/LBL中普遍表达。其他研究者已证明，CD99在T-ALL/LBL母细胞中通常为阳性，而在正常成熟T细胞中为阴性或低表达，据报道差异可达8倍。根据经验，骨髓和外周血中的正常T细胞通常表现出一定范围的CD99表达，从弱表达到明确阳性。相比之下，T-ALL/LBL母细胞通常形成均匀的CD99明亮阳性群体。这些数据证明了CD99表达作为T细胞未成熟标志物的价值。值得注意的是，并非所有T-ALL/LBL病例都表现出CD99表达增加，相反，一些成熟T细胞肿瘤也可能表达CD99；因此使用CD99表达作为T细胞未成熟指标应谨慎。通常，T细胞中均匀明亮的CD99表达支持未成熟性。
评估CD48是识别未成熟T细胞的另一种工具。CD48阴性与T细胞未成熟相关，CD48评估已被纳入T-ALL/LBL的初始诊断和MRD流式细胞术免疫表型分析 panel中。然而，CD48在成熟T细胞肿瘤中的表达尚未得到广泛表征。因此，尽管现有证据支持CD48表达缺失作为有前景的未成熟标志物，但在使用该标志物区分T-ALL/LBL与成熟T细胞肿瘤时应谨慎。
总之，CD1a、CD34或TdT的表达与肿瘤细胞的未成熟性一致。CD10和CD99的表达，或CD48的缺失，也支持未成熟性，但应考虑上述注意事项。
T-ALL/LBL的免疫表型亚型
根据免疫表型，T-ALL/LBL可分为四个亚组：pro-T、pre-T、胸腺皮质T和髓质或成熟T-ALL/LBL。
pro-T和pre-T期的T-ALL/LBL病例常为CD34阳性，通常CD1a阴性。胸腺皮质T-ALL/LBL病例以CD1a表达为定义，常表现为CD4/CD8双阳性。相比之下，髓质/成熟T-ALL/LBL通常缺乏CD34、CD1a和TdT表达，并表现为CD4或CD8单阳性免疫表型。一部分pro-T和pre-T病例符合ETP-ALL的诊断标准，其特点是CD1a和CD8缺失（<5%的母细胞），并且在≥25%的母细胞中表达至少一种干细胞或髓系相关标志物（如CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b、CD15或CD65）。ETP-ALL中的CD5表达缺失或在<75%的母细胞中弱阳性，与成熟T细胞相比强度至少降低一个对数级。近ETP-ALL具有与ETP-ALL相同的总体免疫表型特征，但在≥75%的母细胞中表达CD5。图2展示了一例代表性的T-ALL/LBL病例。
图2：皮质 T淋巴细胞白血病的代表性病例。肿瘤细胞（红色）CD4和 CD8阳性，表达CD1a、CD10和TdT。CD2、cytoCD3、CD5、CD7强阳性。表面CD3、CD34和 CD48均为阴性。与图中所示的未成熟和成熟 T细胞的连续谱相反。1、该 T-ALL病例中的肿瘤细胞形成离散的群体，与背景成熟 T细胞（灰色）明显分离。CD56在该 T-ALL病例中异常表达
T-ALL/LBL的鉴别诊断
急性未分化白血病(AUL)和微分化急性髓系白血病
区分ETP-ALL、AUL和微分化AML可能极具挑战性，因为它们的免疫表型重叠，特别是在髓系标志物的表达上。ETP-ALL的特征危表达一种或多种髓系标志物，如CD13、CD33和CD117。在AUL中，约三分之二的病例表达这些髓系标志物之一。在微分化AML中，母细胞通常表达上述两种或更多种髓系标志物。这些类型的白血病均不表达髓过氧化物酶。鉴于髓系标志物的共同表达，区分ETP-ALL与AUL或微分化AML在很大程度上取决于cCD3表达。然而，cCD3的解读可能具有挑战性，有时是主观的，特别是在表达弱或部分的病例中，这种模式可能在ETP-ALL中见到。在cCD3表达不明确的病例中，应考虑额外的检查；强CD7表达、克隆性TCR基因重排和BCL11B表达支持T细胞谱系。
使这些急性白血病的鉴别诊断更加复杂的情况为，同一患者不同解剖部位的母细胞可能出现免疫表型变异，导致不同的诊断解读。图3展示了一例在骨髓中被诊断为AUL、在纵隔肿块中被诊断为T-LBL的急性白血病病例。两个部位的肿瘤细胞具有相同的遗传改变，凸显了这些实体之间的重叠及其带来的诊断挑战。
图3：在不同解剖部位表现出不同免疫表型的急性白血病代表性病例。骨髓中的原始细胞（上图）显示明亮的 CD7表达。CD5部分阳性，而其他 T细胞标志物，包括CD4、CD8、表面和细胞质 CD3均为阴性。髓系标志物，包括 CD13和MPO，也为阴性。CD34阳性。根据这些结果，诊断为急性未分化白血病。患者还出现纵隔肿块，在骨髓评价后两周进行活检。纵隔肿块（下图）的原始细胞显示 T细胞免疫表型，具有明亮的细胞质 CD3和 CD7表达。CD5阳性，CD13表达明亮。该部位的总体结果与 T淋巴细胞白血病一致。尽管骨髓和纵隔肿块中原始细胞的免疫表型不同，但分子研究显示了相同的特征，包括SET：NUP214融合以及 PHF6和 EZH2突变，支持来源于共享祖细胞。
混合表型急性白血病，T系/髓系(MPAL, T/M)
ETP-ALL和MPAL（T/M）均表达髓系和干细胞标志物，并具有重叠的突变和基因表达谱。鉴于这些生物学相似性，已提出了诸如“急性髓系/T淋巴母细胞白血病”和“交界性急性白血病”等诊断类别。尽管有这些提议，在常规诊断实践中区分ETP-ALL与MPAL（T/M）仍然至关重要。
在具有单一母细胞群体的双表型MPAL中，诊断需要证明CD3和MPO的共表达。根据现行WHO分类，在MPAL中确定T细胞谱系要求通过流式细胞术检测白血病细胞中cCD3的峰值表达至少达到成熟T细胞观察到的50%，而ICC则指出白血病母细胞中最高的cCD3强度应与成熟T细胞基本相当。对于髓系谱系的确定，WHO分类采用与cCD3类似的方法，要求母细胞中MPO的强度至少部分超过成熟中性粒细胞表达水平的50%。在通过流式细胞术评估MPO时，同时考虑染色强度和阳性细胞百分比。报道的MPO阳性百分比截断值范围从3%到28%，尽管通常采用>10% MPO阳性母细胞的实用截断值。MPO的细胞化学评估虽然较少使用，但对谱系确定采用>3%的截断值。在大多数病例中，可以可靠地评估CD3和MPO表达。然而在偶发病例中，CD3和/或MPO表达处于临界水平或弱/部分表达时，ETP-ALL、MPAL和AML之间的鉴别诊断可能具有挑战性。
对于存在两个或多个不同白血病群体的双线性MPAL，MPAL分类不需要AML亚群体中MPO阳性。WHO分类未指定MPAL中次要白血病群体的最低百分比，而ICC建议次要群体应至少占所有细胞的5%方可考虑诊断。
MPAL，T/B
T-ALL可能表达CD10和CD79a，引发MPAL（T/B）的鉴别诊断。CD19表达在T-ALL/LBL中也偶可见到。在伴异常B标志物表达的T-ALL与MPAL（T/B）的鉴别诊断中，确认B细胞谱系需要满足WHO提出的标准：强CD19表达以及一种或多种其他B细胞标志物（包括CD10、CD22和CD79a）的强表达。当CD19表达弱时，需要上述两种或多种B标志物的强表达。由于CD10可在T-ALL和B-ALL中均表达，因此不能用于此鉴别诊断。CD22和CD79a的表达状态很重要，而其他B细胞标志物，如CD24，可通过流式细胞术作为B细胞谱系标志物进行评估。针对B细胞谱系转录因子（包括PAX5、OCT2和BOB1）的免疫组织化学研究也有助于在疑难病例中确定B细胞谱系状态。图4展示了一例代表性的MPAL（T/B）病例。
图4：混合表型急性白血病的代表性病例，T/B，该骨髓标本中的原始细胞（红色）通过流式细胞术同时表达B-（CD19、CD22和CD79a）和T-（CD7和cytoCD3）标志物。
CD34阳性。通过免疫组织化学，原始细胞对 T细胞转录因子 BCL11B和 B细胞转录因子 PAX5呈阳性。
成熟T/NK细胞肿瘤
当一个或多个未成熟T细胞标志物（如CD34、CD1a或TdT）表达时，区分T-ALL与成熟T细胞淋巴瘤通常是直接的。然而在缺乏这些未成熟标志物并表达sCD3的成熟免疫表型T-ALL病例中，诊断挑战仍会出现，在这种情况下评估其他抗原可有帮助。支持T-ALL的特征包括CD45表达弱、CD4/CD8双阴性或双阳性模式，以及CD7强阳性。如上所述，CD48在T-ALL中常为阴性，但在成熟T细胞中为阳性；因此缺乏CD48表达进一步支持T-ALL的诊断。最近的基因组学研究描绘了由不同遗传改变定义的T-ALL分子亚型。在具有成熟免疫表型的T-ALL中报告的异常包括CDKN2A缺失、MED12改变、PTEN缺失/突变、STAG2突变以及涉及KMT2A、LMO1、MLLT10、TAL1/2、TLX3和TRA/D的重排。识别这些T-ALL相关突变或克隆性基因重排为T-ALL的诊断提供了有价值的支持。图5展示了一例具有成熟免疫表型的代表性T-ALL病例。
图5：具有成熟免疫表型的 T淋巴细胞白血病代表性病例。原始细胞（红色）显示明亮的 CD45表达，位于 CD45/SSC图上传统的淋巴细胞门。它们表达表面CD3、CD5、CD7和CD8，通过 TRBC1评价为单型。未成熟标记物，包括CD1a、CD10、TdT和 CD34均为阴性。支持 T淋巴细胞白血病诊断的特征包括流式细胞术 CD48阴性和骨髓组织芯活检及涂片形态不成熟。此外，分子研究显示并发STIL:::TAL1和TRA/D::MYC易位，这是 T淋巴细胞白血病的特征。
相反，成熟T细胞淋巴瘤可能丢失sCD3和其他泛T细胞抗原，导致与T-ALL潜在的免疫表型重叠。T-幼淋巴细胞白血病是一个特别具有挑战性的模仿者，因为它常表现出高CD7表达，并经常呈CD4/CD8双阳性免疫表型，偶尔为双阴性，从而模仿T-ALL。此外，罕见的T-PLL病例表现出sCD3或CD45表达降低或缺失，这是T-ALL中常见的特征。细胞遗传学研究有助于鉴别，因为T-PLL具有疾病定义性细胞遗传学改变，包括inv(14)(q11q32)或t(14;14)(q11;q32)伴有TCL1重排，或t(X;14)(q28;q11)伴有MTCP1重排。在缺乏这些重排的罕见T-PLL病例中，ATM改变或突变支持诊断。涉及JAK/STAT通路的突变在T-PLL中也比T-ALL更常见。间变性大细胞淋巴瘤，特别是ALK+小细胞变异型，可表现为白血病性疾病，从而模仿T-ALL。此外，sCD3-cCD3+免疫表型在ALCL中常见。通过免疫组织化学评估CD30和ALK表达支持ALCL。此外，细胞毒性标志物（如TIA1、穿孔素、颗粒酶）的表达以及涉及ALK、DUSP22或TP63的重排检测支持ALCL的诊断。
一些具有白血病表现和母细胞样形态的NK细胞肿瘤可以高度模仿T-ALL。NK细胞中sCD3阴性和CD7明亮阳性的组合与T-ALL的免疫表型进一步重叠。如前所述，NK细胞仅表达游离的CD3ε链，缺乏εγ和εδ异二聚体。因此，使用针对εγ和εδ异二聚体的抗体进行cCD3染色阳性支持T细胞谱系。值得注意的是，使用这些抗体在NK细胞中偶尔可观察到弱或部分的cCD3表达；然而，强且均匀的cCD3表达支持T细胞谱系。此外，其他NK细胞相关标志物（如CD56和细胞毒性分子）的存在有助于支持NK细胞分化。图6展示了一例在形态学和免疫表型上模仿T-ALL的侵袭性NK细胞白血病代表性病例。
图6：酷似 T淋巴细胞白血病的侵袭性 NK细胞白血病的代表性病例。肿瘤细胞胞浆 CD3部分阳性，CD7表达明亮。表面CD3、CD4和 CD8为阴性。在骨髓组织芯活检标本和穿刺涂片中，肿瘤细胞呈圆形至不规则形，核质比高，染色质分散。这些发现酷似 T淋巴细胞白血病。而肿瘤细胞表达 CD16和CD56，原位杂交 EBV阳性。此外，未成熟标志物，包括CD1a、CD34和TdT，均为阴性（未显示）。综上所述，这些发现对侵袭性 NK细胞白血病具有诊断意义
慢性髓系肿瘤的T淋巴母细胞期
在部分髓系肿瘤中，例如慢性髓系白血病和伴嗜酸性粒细胞增多及酪氨酸激酶基因融合的髓系/淋巴系肿瘤，T-ALL/LBL可能是疾病的初始表现。在这种情况下，患者没有慢性期髓系肿瘤的明确病史。在此情况下，区分慢性髓系肿瘤的T淋巴母细胞期与de novo T-ALL可能具有挑战性。
一个关键的诊断考量是确定疾病定义性细胞遗传学异常和/或融合基因是否同时存在于T淋巴母细胞和成熟髓系细胞中。例如，通过FISH在母细胞和分叶核中性粒细胞中均检测到BCR::ABL1支持CML急变期的诊断。相反，仅携带BCR::ABL1融合的母细胞支持新生T-ALL。低T-ALL负荷与持续性高水平遗传异常之间的显著不一致也提示髓系细胞受累，支持存在潜在的髓系肿瘤，并反对新生T-ALL的诊断。在CML中，BCR::ABL1转录本的类型也可提供诊断线索：p210亚型更常与CML急变期相关，而p190亚型更常见于新生ALL。此外，外周血表现如嗜碱性粒细胞增多和嗜酸性粒细胞增多支持存在潜在的髓系肿瘤。值得注意的是，尽管嗜酸性粒细胞增多和其他骨髓增殖特征是有价值的诊断线索，并且在初始表现时常可观察到，但它们并非在伴有嗜酸性粒细胞增多和酪氨酸激酶基因融合的髓系/淋巴系肿瘤中始终存在。
母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤
母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤常累及骨髓和皮肤，一部分患者也累及淋巴结。BPDCN的细胞常呈现母细胞样形态，可模仿T-ALL/LBL的淋巴母细胞。免疫表型上，BPDCN细胞表达CD4、CD56和CD123。CD7和TdT在一部分病例中也为阳性，但这些标志物也均可在T-ALL/LBL中表达。区分这两种实体需要使用更特异的T细胞和pDC标志物。CD3表达支持T-ALL/LBL并反对BPDCN，而特异的pDC标志物，如TCF4和CD303，仅在BPDCN中表达。TCL1在BPDCN中为阳性，但在T-ALL/LBL中为阴性。相比之下，在此鉴别诊断中，CD34和CD1a的表达支持T-ALL/LBL的诊断。
胸腺瘤
在纵隔中，胸腺瘤（特别是富于淋巴细胞型或B1型）和T-LBL由于存在大量未成熟T细胞，彼此可能非常相似,几个关键特征有助于区分这些肿瘤。临床上，胸腺瘤通常发生在老年患者中，病程惰性，而T-LBL影响年轻患者，表现出侵袭性临床行为。尽管T-LBL通常表现为无明显白血病的纵隔肿块，但外周血和骨髓中的循环淋巴母细胞很常见，支持T-LBL而非胸腺瘤的诊断。形态学上，胸腺瘤通常边界清晰，显示散在的上皮细胞或髓质岛，而T-LBL表现为无上皮成分的浸润性肿块。免疫表型上，角蛋白染色在胸腺瘤中呈弥漫网状突出上皮细胞，但在T-LBL中为阴性（残留胸腺区域除外）。常用于突出胸腺上皮细胞的标志物包括AE1/AE3、p63、p40和PAX8。值得注意的是，正常胸腺组织和胸腺瘤通常显示多克隆PAX8抗体阳性，而单克隆PAX8抗体为阴性。在罕见病例中，胸腺瘤中的上皮细胞可能表达CD20，导致诊断混淆。
流式细胞术在此区分中特别有价值。在胸腺瘤中，T细胞显示正常的胸腺成熟谱系。正常胸腺组织和胸腺瘤中的T细胞主要为未成熟T细胞（通常为CD4/CD8双阳性），但也存在少量成熟T细胞群体。值得注意的是，胸腺瘤中T细胞的免疫表型通常与正常胸腺中T细胞的免疫表型相似，形成从未成熟到成熟T细胞的连续谱系。相比之下，T-LBL中的T细胞构成一个离散的、非连续的未成熟淋巴母细胞群体，与背景成熟T细胞分离。此外，胸腺瘤中的未成熟T细胞通常LMO2阴性，而T-LBL常表达LMO2。图7对比了T-LBL和胸腺瘤的代表性病例。
图7：T淋巴细胞白血病(T-ALL)和胸腺瘤的代表性病例。上两行说明1例T-ALL，下两行显示1例胸腺瘤进行比较。T-ALL和胸腺瘤均可表现为成片的幼稚细胞和弥漫性 TdT表达，Ki-67增殖指数高也是共同的特征。相反，LMO2在 T-ALL中经常表达，但在胸腺瘤中为阴性。角蛋白免疫组织化学仅突出显示残留胸腺组织（如存在）中的上皮细胞，TALL累及区域为阴性。然而，在胸腺瘤中，角蛋白免疫染色显示上皮细胞的弥漫性网状结构。在胸腺瘤中，只有分散的 T细胞通常为 CD10阳性，而 CD10在 T-ALL中的表达可以是弥散的和强的。
惰性T淋巴母细胞增生
惰性T淋巴母细胞增生是胸腺外淋巴组织中未成熟T淋巴母细胞的良性增生。已有报道与Castleman病、自身免疫性疾病和各种恶性肿瘤相关。组织学上，基础组织结构得以保留，散在或成簇的T淋巴母细胞缺乏细胞学异型性。免疫表型上，iT-LBP常表现为皮质胸腺细胞样表型，共表达CD4和CD8，尽管也报道过CD4/CD8双阴性病例。TdT为阳性。iT-LBP的其他免疫表型特征与正常胸腺细胞基本重叠。LMO2在iT-LBP中为阴性。与由上皮标志物特征性突出的肿瘤性上皮细胞组成的胸腺外胸腺瘤相比，iT-LBP缺乏胸腺上皮。图8展示了一例代表性的iT-LBP病例。
图8：惰性 T淋巴母细胞增殖的代表性病例。这是一例来源于 Castleman病的滤泡树突状细胞肉瘤。除梭形细胞增殖外，还存在散在和成簇的小至中等大小的淋巴细胞，无明显的细胞异型性。通过免疫组化，它们呈 CD3阳性，CD4和 CD8共表达。TdT阳性
总结
T-ALL/LBL的诊断需要同时确认T细胞谱系和细胞未成熟性。CD3表达对于确定T细胞谱系至关重要，TCR和BCL11B的表达以及克隆性TCR基因重排提供额外支持。未成熟性通常由CD34、TdT、CD1a、CD10和CD99等标志物指示；然而在解读CD10和CD99时应谨慎，因为它们可能在某些成熟T细胞中表达。在CD3表达弱或部分的病例中，应排除急性未分化白血病和微分化急性髓系白血病。髓系标志物的表达，特别是在ETP-ALL中，引发了与AML和混合表型急性白血病（MPAL，髓系/T）的鉴别诊断。相反，B细胞标志物如CD19或CD79a的表达则引发了与B-ALL或MPAL（T/B）的鉴别诊断。对于缺乏未成熟标志物的病例，成熟T细胞或NK细胞肿瘤属于鉴别诊断范围。在极少数情况下，T-ALL/LBL可能代表慢性髓系肿瘤的急变期，应与新生疾病相区分。T-ALL/LBL在形态学和部分免疫表型上也与BPDCN相似，尽管BPDCN的TCF4及其他特征性标志物阳性，而T-ALL/LBL为阴性。在纵隔肿块患者中，由于显著的临床意义，区分T-ALL/LBL与胸腺瘤至关重要。最后，应识别与良恶性疾病相关的惰性T淋巴母细胞增生，以避免过度诊断为T-ALL/LBL。
参考文献
Wang WJ, Khoury JD, Fang H, Medeiros LJ, Wang W, Practical Approaches to the Diagnosis and Differential Diagnosis of T-Lymphoblastic Leukemia/Lymphoma, Human Pathology, https://doi.org/10.1016/j.humpath.2026.106198
