双靶点CAR-T细胞疗法：2025年ASH年会最新进展
时间：2026-06-16 19:37:07 热度：37.1℃ 作者：网络
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嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法已在多种血液系统恶性肿瘤，特别是B细胞来源的癌症中显示出显著的临床疗效。然而随着临床经验的积累，单靶点CAR-T细胞疗法的一些局限性也逐渐显现。双靶点CAR-T细胞疗法通过同时识别两种肿瘤相关抗原，解决抗原异质性和疾病复杂性，从而改善血液系统恶性肿瘤中的肿瘤覆盖范围并减少抗原阴性逃逸，已成为解决单靶点CAR-T方法主要局限性（包括抗原异质性和抗原阴性逃逸）的一种有前景的策略。近期研究报告了双靶点CAR-T工程化改造的快速进展，包括整合不同的受体结构、逻辑门控设计和新型制造平台。临床前数据显示，在B细胞恶性肿瘤、急性髓系白血病和自身免疫性疾病模型中，疾病控制得到改善。
《Experimental Hematology & Oncology》近日发文，总结了2025年ASH年会上呈现的双靶点CAR-T细胞疗法的临床前研究和临床试验的最新进展。
双靶点CAR-T细胞的工程化改造策略
近期研究表明，双靶点CAR-T细胞的工程化改造持续演进（表1）。
传统的串联CAR或双CAR架构仍被广泛使用，并且正在优化单链可变片段（scFv）顺序、连接子设计和共刺激结构域，以改善受体表达和功能。基于合成Notch受体的AND门控系统已应用于急性髓系白血病（AML）模型，将激活限制在双抗原阳性细胞上，从而增强特异性并可能减少造血毒性。其他策略包括通过基因编辑实现双CAR共表达以及基于内含肽的模块化受体组装，则进一步旨在平衡疗效、安全性和有效载荷可行性]。
一项CD33/CD123 AML研究进一步展示了结构如何影响功能。共转导、双顺反子、串联和环状设计均有活性，但共转导细胞在低抗原密度下保留了更强的活性，这表明没有一种结构是普遍最优的，设计选择应基于疾病背景和靶点生物学。除了受体设计，代谢优化也在成为一种补充策略。CD19/CD22临床样本揭示了增强的氧化磷酸化和与记忆相关的转录谱，这为设计 solute carrier（溶质载体）装甲化的"MetaboArm"CAR-T细胞以提高持久性和抗肿瘤活性提供了信息。
临床前进展
在血液系统恶性肿瘤中，双靶点CAR-T细胞的临床前研究主要集中在B细胞恶性肿瘤、AML和自身免疫性疾病模型（表2）。
在B细胞淋巴瘤（BCL）中，CD79b/CD19 CAR-T细胞显示出比单靶点对照组更强的肿瘤清除能力，尤其是在混合抗原表达模型中，支持其在克服瘤内异质性方面的价值。AML则需要在抗原覆盖范围和造血安全性之间权衡。CD33/CD123 CAR-T细胞在多种工程化形式中均表现出活性，且共转导细胞在低效靶比下表现更佳。其他方法将CD70靶向CAR与分泌CD33×CD3双特异性T细胞衔接器以及基因编辑策略相结合，以扩大覆盖范围，同时尝试减少造血毒性。与此同时，SynNotch CD123/CLL-1 AND门控系统将效应细胞激活限制在双抗原阳性细胞上，并在体内实现了有效的白血病控制，而Tim-3/CD70双靶点CAR-T细胞在同系小鼠模型中显示出持久的白血病清除能力，且无持续性血液毒性。在恶性肿瘤之外，脂质纳米颗粒（LNP）介导的CD19/BCMA双靶点CAR-T细胞mRNA递送为自身免疫性疾病提供了一种瞬时表达策略，强调了安全性控制而非永久性CAR表达。
总之，这些研究表明，最有用的双靶点形式可能是平衡特异性，而非最大化总体信号强度。
临床试验
在已报道的研究中，仅有有限数量的双靶点CAR-T项目已进入临床评估并具有可用的疗效数据（表2）。在一项I期试验（NCT05388695）中，CD19/CD20串联CAR-T细胞（CAR2019[AS]）在52例可评估的复发或难治性BCL患者中，取得了84.6%的总缓解率（ORR）和53.8%的完全缓解（CR）率；≥3级细胞因子释放综合征（CRS）发生率为2%，无≥3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。另一种CD19/CD20产品（NCT05826535）显示出比已批准CD19产品更高的峰值扩增、更大的暴露量、延迟的最大扩增时间以及更偏向记忆性的表型。对于CD19/CD22靶向治疗，CAR2219在复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）中达到了100%的ORR和64.5%的CR率，无≥3级CRS，ICANS发生率为6%，包括一例3级事件。总之，这些数据表明CD19/CD20和CD19/CD22策略均具有显著的活性，但应谨慎进行跨试验比较。
转化与安全性考量
目前仍存在若干转化方面的考量。首先，脱靶肿瘤毒性高度依赖于抗原选择，尤其是在AML中。其次，双抗原结合可能改变免疫激活的强度和持续时间，从而影响CRS和ICANS的特征，但这些安全性结局也受靶点组合、产品形式和肿瘤负荷的影响。第三，增加的信号复杂性可能导致信号转导 tonic signaling、耗竭或抗原敏感性失衡，可能影响持久性。最后，更复杂的构建体也可能增加成本、变异性和生产失败的风险。
这些因素强调了，双靶点CAR-T疗法的转化可行性依赖于可扩展、可控的设计，这些设计需要在受体结构、抗原密度和安全性之间取得平衡，而不仅仅是追求更广泛的抗原覆盖范围。
参考文献
Exp Hematol Oncol . 2026 Jun 12;15(1):50. doi: 10.1186/s40164-026-00790-4.
