好文推荐 | LRRK2基因G2385R突变携带者帕金森病患者的非运动症状临床特征分析
时间：2026-06-16 19:35:54 热度：37.1℃ 作者：网络
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摘要
目的 比较LRRK2 G2385R基因突变携带者与非携带者帕金森病（PD）的非运动症状差异，识别关键临床特征。方法 连续纳入2025年1月—2025年11月于首都医科大学宣武医院住院并确诊为帕金森病的患者。根据基因检测分为携带者组与非携带者组，排除其他已知致病突变。收集人口学资料及多项临床量表[统一帕金森病评定量表第三部分（UPDRS-Ⅲ）、非运动症状量表（NMSS）、简易精神状态检查量表（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、中国香港版快速眼动睡眠行为障碍问卷（RBDQ-HK）、嗅觉障碍自评问卷（QOD）等]评分。采用传统统计学方法及弹性网络（Elastic Net）回归模型分析两组差异。结果 共纳入292例PD患者，其中携带者27例、非携带者265例。两组在性别、发病年龄、病程及运动症状方面差异无统计学意义（P>0.05）。单变量分析显示，携带者组RBDQ-HK评分显著低于非携带者组（P<0.05）。Elastic Net分析进一步表明，RBD症状、嗅觉功能及整体非运动症状负担与携带状态呈负相关，焦虑评分呈正相关，提示携带者整体非运动症状受累程度相对较轻。结论LRRK2 G2385R突变携带者与非携带者在运动症状上无显著差异，但前者非运动症状表型具有特征性，尤其RBD症状较轻。多变量分析提示携带状态可能与较低的非运动症状负担相关，有助于深化对PD遗传亚型临床异质性的认识，并为个体化评估提供参考。
关键词：帕金森病; LRRK2基因G2385R突变; 非运动症状; 弹性网络
Key words：Parkinson disease; LRRK2 G2385R; Non-motor symptoms; Elastic Net
帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种常见的神经系统变性疾病，除典型的运动症状外，非运动症状（non-motor symptoms，NMS）在PD患者中同样广泛存在，并可显著影响其生活质量、疾病进展及预后。部分非运动症状甚至在运动症状出现之前就已出现，提示其在PD早期识别、疾病分型及机制研究中具有重要价值。
遗传因素在PD的发病机制中发挥着关键作用。亮氨酸重复激酶2（leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2）基因突变是目前已知最常见的遗传性PD致病因素之一，且不同突变类型有着明显的地区及种族差异[1-3]。其中，LRRK2 G2385R突变在东亚人群中具有较高携带率，被认为是PD的重要遗传风险变异[4,5]。既往研究表明，LRRK2突变相关PD患者在发病年龄、疾病进展速度及临床表型方面可能不同于散发性PD，但现有研究结果并不完全一致，提示LRRK2相关PD具有一定的临床异质性[6]。近年来，LRRK2突变与PD非运动症状之间的关系逐渐受到关注。有研究提示，LRRK2突变携带者在认知功能、情绪障碍、睡眠障碍及嗅觉功能等方面可能呈现出不同于非携带者的特征，非运动症状的不同可能提示病理改变的差异，暗示遗传背景可能通过影响特定神经环路而塑造PD的非运动症状谱[7]。然而，既往研究多聚焦于单一量表或单一症状维度，采用的分析方法以单因素比较为主，难以从整体层面揭示多维临床特征之间的相互关系及其与基因携带状态的关联。
基于上述背景，本研究以LRRK2 G2385R基因突变为切入点，系统比较携带者与非携带者PD的一般临床特征及非运动症状表现，并通过多变量综合分析方法探索与G2385R携带状态相关的关键临床特征。本研究旨在从整体表型层面加深对LRRK2 G2385R相关PD临床异质性的认识，为遗传亚型PD的精准评估及个体化管理提供临床依据。
1 资料与方法
1.1 研究对象
连续纳入2025年1月—2025年11月于首都医科大学宣武医院神经内科就诊并确诊为PD的患者。纳入标准：（1）符合国际运动障碍学会（Movement Disorder Society，MDS）PD临床诊断标准；（2）同意参与本研究并签署知情同意书；（3）完成外周血样本采集并接受LRRK2 G2385R基因检测。排除标准：（1）合并其他神经系统疾病，如AD或其他神经系统变性疾病；（2）合并继发性帕金森综合征或非典型帕金森综合征；（3）检测发现携带其他已知PD相关致病基因突变（如LRRK2其他位点、GBA等）；（4）临床资料或评估量表不完整者；（5）拒绝签署知情同意书者。所有受试者均对研究目的及研究内容知情，并由受试者本人或其法定代理人签署知情同意书。
1.2 评估方法
1.2.1 一般资料
收集入组患者的一般人口学资料，包括性别、年龄、发病年龄及病程等临床基本信息。
1.2.2 临床评估
由接受统一培训的神经内科专科医师对所有入组患者进行系统临床评估。运动症状采用国际运动障碍学会统一帕金森病评定量表第三部分（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Ⅲ，UPDRS-Ⅲ）进行评估[8]。非运动症状评估包括：非运动症状量表（Non-Motor Symptoms Scale，NMSS）[9]；睡眠相关症状通过帕金森病睡眠量表（Parkinson’s Disease Sleep Scale，PDSS）[10]、中国香港版快速眼动睡眠行为障碍问卷（Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder Questionnaire-Hong Kong，RBDQ-HK）[11]及埃普沃斯嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）[3]进行评估；认知功能采用简易精神状态检查量表（MMSE）[12]和蒙特利尔认知评估量表（MoCA）[13]进行评估；情绪障碍通过汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Rating Scale，HAMA）[14]及汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale，HAMD）[15]进行评估；嗅觉功能采用嗅觉障碍自评问卷（Questionnaire of Olfactory Disorders，QOD）[16]进行评估。其中“嗅觉问卷结果”根据患者自评是否存在嗅觉减退分为“是”与“否”两类变量；“嗅觉问卷得分”则为QOD量表连续性评分，用于反映嗅觉功能受损程度，得分越高提示嗅觉功能障碍越明显。
1.3 统计学方法
采用SPSS 26.0和Python软件进行统计分析。连续型变量首先进行正态性检验，符合正态分布的连续变量以（x̄±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类变量以频数（百分比）[n（%）]表示，组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验（适用于样本量较小的情况）。所有统计分析均采用双侧检验，以P≤0.05为差异具有统计学意义。
在传统统计分析基础上，为综合评估多项临床变量与LRRK2 G2385R携带状态之间的关系，并减少多重共线性对模型稳定性的影响，进一步采用弹性网络（Elastic Net）回归模型进行多变量分析。分析前对所有连续变量进行标准化处理（均值为0，标准差为1），以消除量纲差异对模型估计的影响。缺失值处理方面，数值型变量采用中位数插补，分类变量采用众数插补；性别变量在插补过程中进行单独处理，以确保其分类特征的合理性。模型构建过程中，首先将数据集随机划分为训练集和测试集。在训练集中采用分层k折交叉验证，并以受试者工作特征曲线下面积（AUC）作为模型性能评价指标。通过网格搜索方法，在交叉验证过程中以验证集AUC最大化为目标函数，选择最优的正则化强度及L1/L2混合比例参数，从而获得性能与稳定性平衡的最优模型。模型训练完成后，根据Elastic Net回归得到的回归系数评估各临床特征的重要性。系数绝对值的大小反映相应变量在区分LRRK2 G2385R携带状态中的相对贡献；系数符号表示变量与携带状态之间的关系方向，其中正系数表示该特征值增加时，个体被预测为基因携带者的概率增加，负系数表示该特征值增加时，预测为基因携带者的概率降低。本分析旨在探索与基因携带状态相关的临床特征组合模式，而非建立临床预测模型。
2 结果
2.1 一般情况及临床特征比较
共纳入PD患者292例，其中LRRK2 G2385R非携带者265例，携带者27例。两组患者在性别构成方面差异无统计学意义（P=0.48）。在连续变量方面，两组患者的发病年龄、评估时年龄及病程比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。在非运动症状相关量表评分中，两组患者在日间嗜睡程度（ESS）、焦虑（HAMA）、抑郁（HAMD）、总体非运动症状负担（NMSS）、睡眠质量（PDSS）、认知功能（MMSE、MoCA）以及嗅觉功能（QOD）方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。LRRK2 G2385R携带者的RBDQ-HK评分显著低于非携带者，差异具有统计学意义（Mann-Whitney U检验，P=0.012）。此外，两组患者在运动症状严重程度（UPDRS-Ⅲ）方面差异亦无统计学意义（P=0.31）（见表1）。
2.2 Elastic Net回归模型的特征重要性分析
为进一步探讨在多变量背景下区分LRRK2 G2385R携带者与非携带者的临床特征组合模式，在传统单因素分析基础上，构建Elastic Net回归模型对各临床变量进行综合分析。所有纳入模型的连续变量在建模前均进行了标准化处理，以消除量纲差异的影响。Elastic Net特征重要性分析结果如图1所示。在模型中，多项非运动症状相关指标在区分G2385R携带状态中显示出较高的权重。RBDQ-HK评分、MMSE评分、HAMD评分以及QOD评分具有较大的绝对系数值，提示其在区分携带者与非携带者中具有较高的重要性。其中，RBDQ-HK、MMSE、HAMD及QOD的回归系数为负，表明上述指标评分升高时，个体被预测为LRRK2 G2385R携带者的概率降低。相比之下，HAMA评分、MoCA评分、发病年龄及PDSS评分在模型中呈现正向回归系数，提示这些指标水平升高时，与LRRK2 G2385R携带状态呈正相关。ESS、NMSS及性别在模型中的系数绝对值较小，显示其对携带状态的区分贡献有限。总体而言，Elastic Net分析显示，尽管多数单一临床量表在传统组间比较中差异不显著，但在多变量正则化模型中，非运动症状相关指标整体对LRRK2 G2385R携带状态的区分贡献更为突出，提示携带者与非携带者在非运动症状的综合特征模式上可能存在差异。
图1 Elastic Net回归模型中区分LRRK2 G2385R携带状态的临床特征重要性分析
2.3 Elastic Net模型的分类性能评估
基于Elastic Net构建的分类模型在训练集与测试集中均表现出稳定的预测性能（见图2）。在训练集中，模型对非携带者（Class 0）与LRRK2 G2385R携带者（Class 1）均具有较好的区分能力，其中非携带者的预测准确率较高，而对携带者的识别能力相对较弱，提示样本类别不平衡对模型性能具有一定影响。在独立测试集中，模型总体预测表现与训练集一致，显示出良好的泛化能力。尽管对LRRK2 G2385R携带者的预测灵敏度仍有限，但模型在非携带者识别方面保持了较高的稳定性，未出现明显过拟合现象。综上，Elastic Net模型在当前样本规模和变量设置下，能够较为稳定地对LRRK2 G2385R携带状态进行分类预测，其结果为后续特征重要性分析及临床解释提供了可靠基础。
注：A，训练集混淆矩阵；B，测试集混淆矩阵。真实标签与预测标签分别对应非携带者（Class 0）与携带者（Class 1）。
图2 Elastic Net模型在训练集与测试集中的分类性能（混淆矩阵）
2.4 临床特征与LRRK2 G2385R携带状态的相关性分析
为进一步探索各临床特征与LRRK2 G2385R携带状态之间的关联，对纳入分析的临床变量与基因携带状态进行相关性分析（见图3）。结果显示，PDSS评分（r=0.153）和发病年龄（r=0.070）与LRRK2 G2385R携带状态呈正相关，而MMSE评分（r=-0.120）、RBDQ-HK评分（r≈-0.11）、HAMD评分（r=-0.067）及UPDRS-Ⅲ分（r=-0.057）与携带状态呈负相关。其余临床变量与基因携带状态的相关性较弱。总体而言，单一临床特征与LRRK2 G2385R携带状态的线性相关性普遍较低，提示该基因型的临床表型差异可能体现为多维临床特征的综合模式。
注：横坐标表示各临床特征与LRRK2 G2385R携带状态之间的相关系数，正值表示与携带状态呈正相关，负值表示呈负相关。红色条形表示正相关，蓝色条形表示负相关。相关系数绝对值越大，提示该临床特征与基因携带状态的关联程度越高。
图3 临床特征与LRRK2 G2385R携带状态的相关性分析
2.5 临床特征之间的相关性结构分析
为进一步描述PD患者多维临床特征之间的整体相关结构，对各临床量表及关键临床变量进行相关性分析，并绘制相关性热图（见图4）。结果显示，情绪相关量表之间存在较强正相关，其中HAMD与HAMA呈高度正相关（r=0.80）。非运动症状负担（NMSS）与抑郁、焦虑评分亦呈中等至较强正相关（r值分别为0.63、0.68）。认知量表MMSE与MoCA之间呈显著正相关（r=0.65），而二者与NMSS及情绪量表多呈负相关。QOD得分与其他非运动症状之间表现出一定程度的负相关，提示嗅觉功能障碍可能与非运动症状负担存在不同的关联模式。整体来看，PD患者的临床特征呈现出明显的模块化相关结构。
注：采用相关分析方法计算各临床特征之间的相关系数，并以热图形式展示其相关结构。红色表示正相关，蓝色表示负相关，颜色深浅反映相关程度。
图4 PD患者临床特征之间的相关性热图
3 讨论
本研究基于Elastic Net回归模型，系统分析了LRRK2 G2385R基因突变携带者与非携带者PD患者的临床特征差异。结果显示，两组患者在多数传统临床量表评分上差异并不显著，但多变量建模提示部分非运动症状以及认知、情绪相关指标在区分基因携带状态中具有相对更高的重要性。这一发现提示，LRRK2 G2385R携带者与非携带者的临床表型差异可能并非表现为单一症状的显著加重，而更可能体现为整体疾病负担及症状结构层面的差异。
本研究中，Elastic Net模型显示UPDRS-Ⅲ、MoCA等反映运动功能及高级皮质功能的指标在特征重要性排序中处于相对靠前位置，而反映整体非运动症状负担的NMSS权重相对较低，提示LRRK2 G2385R携带者在疾病早期可能呈现以特定神经环路受累为主的表型特征，而非广泛的神经系统变性改变。既往基础研究表明，LRRK2在中枢神经系统中具有明显的区域特异性表达，其在基底节‒纹状体通路中的表达水平较高，而在脑干及外周自主神经系统中的表达相对有限[17,18]。这一解剖与分子表达特征为本研究结果提供了可能的生物学基础，即LRRK2相关PD在早期及中期阶段更倾向于表现为以中枢运动环路功能异常为主，而非广泛累及脑干及外周神经系统。从病理生理学角度推测，LRRK2 G2385R突变对PD发病风险的增加，可能主要通过影响以基底节‒纹状体为核心的中枢运动环路发挥作用，而对与部分非运动症状相关的神经结构影响相对有限。该特征提示，LRRK2 G2385R携带者与非携带者在病理改变的起始部位及其演变过程中可能存在差异，对不同遗传亚型进行分层研究，有助于深化对PD异质性的认识，并为个体化干预策略的制定提供依据。
快速眼动睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）被认为是α-突触核蛋白病理向脑干广泛播散的重要临床标志，其严重程度常与脑干睡眠-觉醒调控环路受损程度密切相关[19,20]。既往研究显示，在特发性PD及部分遗传型PD中，RBD的出现往往提示疾病具有更广泛的脑干及自主神经系统受累[21,22]。在本研究中，RBDQ-HK虽在Elastic Net模型中被纳入关键特征之一，但其总体权重及在组间比较中的差异程度均相对有限，甚至携带者RBDQ-HK分数更低。这一结果提LRRK2 G2385R携带者可能在疾病进展过程中表现出相对较轻的脑干睡眠环路受累，从侧面支持其影响的病理改变可能更偏向于基底节-皮质相关环路，而非经典的脑干主导型进展路径。这一发现与部分既往研究提出的“LRRK2相关PD具有较轻的非运动症状负担及相对良好的临床预后”观点相一致，也为解释其RBD表现相对较轻提供了潜在的病理、生理学依据[23,24]。
值得注意的是，传统的单变量组间比较并未发现LRRK2 G2385R携带者在大多数临床量表上存在显著差异，而Elastic Net回归模型在多变量框架下识别出情绪、认知及睡眠相关指标的组合模式对基因携带状态具有一定的区分能力[5,25]。这一结果提示，LRRK2 G2385R相关PD的临床特征更可能体现为多维度症状的“整体轻度偏移”，而非某单一症状的显著异常。Elastic Net模型通过同时引入L1与L2正则化，在处理多重共线性和高维临床数据方面具有优势，能够更真实地反映临床特征之间的相互关系[26,27]。本研究中模型识别出的特征重要性排序，支持了“LRRK2 G2385R携带者整体非运动症状负担较轻、症状分布更为集中”的假设，也解释了为何单纯依赖传统统计学方法往往难以捕捉该类患者的表型差异[28,29]。
本研究从多变量建模角度揭示了LRRK2 G2385R携带者PD患者的临床特征模式，为理解遗传背景与疾病表型之间的关系提供了新的证据。然而，本研究仍存在一定局限性，包括单中心横断面设计、样本量相对有限以及缺乏影像学和生物标志物的联合验证。未来研究可结合纵向随访、神经影像及分子生物学手段，进一步阐明LRRK2相关PD的神经环路受累特点及其动态演变过程。
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引证本文
刘婧玥 , 刘疏影 , 许保磊 , 冯焕焕 , 许二赫. LRRK2基因G2385R突变携带者帕金森病患者的非运动症状临床特征分析[J]. 中风与神经疾病杂志, 2026, 43(5): 392-398.
