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心肌纤维化和细胞外基质(ECM)过度沉积是心脏病理性重塑的重要特征。心肌组织力学僵硬不仅是纤维化的结果，也可作为强烈的机械刺激，促使心脏成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，加剧病理性纤维化重构。心脏ECM中主要成分I型胶原的交联程度直接影响ECM刚度及黏弹性等力学性质。转谷氨酰胺酶2 (TGM2)可催化胶原谷氨酰胺与赖氨酸残基形成γ-Glu-ε-Lys异肽键交联，增强胶原瘢痕稳定性和抗重塑能力，同时，其也可催化一种新型的翻译后修饰—单胺化修饰，包括血清素、多巴胺和组胺化修饰。目前临床上仍缺乏针对病理性纤维化进行治疗的药物，探究细胞外基质-细胞的机械力学信号转导机制和干预手段对于心肌纤维化防治具有重要意义。

2026年6月11日，复旦大学附属中山医院葛均波院士/杨向东研究员团队在国际权威期刊Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“Histaminylation alters collagen matrix mechanics and attenuates cardiac fibrosis post-myocardial infarction via mechanotransduction signaling axis”的研究性论文。首次揭示了组胺化修饰可通过占据I型胶原的谷氨酰胺残基，从而抑制TGM2介导的I型胶原交联，减轻基质硬度，为阐明心肌纤维化发病机制和治疗提供了新的理论依据和干预靶点。 

研究人员首先从心梗后小鼠心肌组织中提取到I型胶原并基于LC-MS/MS建立了I型胶原组胺化修饰检测方法。质谱结果显示，WT小鼠心脏I型胶原有多个谷氨酰胺残基存在组胺化修饰，而Hdc^-/-小鼠因内源性组胺缺失导致这些位点无法被组胺占据，从而增强TGM2介导的胶原交联。Hdc^-/-小鼠较WT小鼠梗死区胶原纤维排列更致密有序，但纤维直径无显著差异。纳米压痕仪检测进一步证明，Hdc^-/-小鼠梗死区杨氏模量显著升高，提示组织僵硬、顺应性降低。基质特异性交联绝对定量法(AQMC)定量结果显示，Hdc^-/-小鼠γ-Glu-ε-Lys交联产物显著增加。有趣的是，Hdc-GFP小鼠显示心肌细胞和成纤维细胞不表达HDC因而不生成组胺，参与组胺化修饰的组胺主要来源于HDC表达中性粒细胞和巨噬细胞。  

为评估组胺化修饰对胶原交联特性的影响，研究人员利用大鼠尾Ⅰ型胶原、重组TGM2和组胺在体外构建胶原基质。组胺化胶原(HC)与未修饰胶原(UC)在外观上无明显差异，但扫描电镜显示，HC的细小交联明显减少，排列维度显著降低。胶原酶I降解实验表明，UC降解最慢，HC降解加快，但仍慢于天然自组装胶原(NC)。LC-MS/MS分析显示组胺化位点主要分布于胶原α1链，α2链较少。AQMC进一步证实，HC中γ-Glu-ε-Lys水平显著下降，提示组胺化抑制TGM2介导的胶原交联。UC杨氏模量约为80 Pa，而HC降至约50 Pa。因此，组胺化可在微结构水平调控胶原交联，改变胶原基质黏弹性，降低基质刚度，并影响其降解和力学特征。 

随后，研究者评估了组胺化胶原(HC)与未修饰胶原(UC)在24 h周期性牵张条件下对心脏成纤维细胞向肌成纤维细胞转化(FMT)的影响。与未包被软底对照培养皿(Ctrl，杨氏模量1 kPa)及UC相比，培养于HC上的新生小鼠心脏成纤维细胞(NMCFs) FMT显著减弱，表现为α-SMA表达下降及TGF-β通路活化水平降低，Postn、Fn1、Col1a1和Acta2等肌成纤维细胞标志物表达显著下调。HC诱导的肌成纤维细胞黏着斑长度更短，纤维束宽度降低，细胞膜与胶原基质之间间隙增大，细胞-基质接触界面更平滑。上述结果提示，组胺可通过抑制胶原交联产生类似TGM抑制剂的作用，HC可明显减弱FMT及黏着斑形成。 

最后，研究者探索使用组胺缓释水凝胶(HA-DA@Histamine)局部注射和PIEZO1抑制剂GxMTx4干预Hdc^-/-小鼠心肌纤维化。与 Hdc^-/-对照组相比，HA-DA@Histamine显著降低心脏γ-Glu-ε-Lys水平，而GsMTx4组未见类似变化。HA-DA@Histamine可通过缓释补充组胺抑制Hdc^-/-小鼠过度胶原交联，改善心功能并减轻AMI后纤维化。组胺缓释水凝胶解决了腹腔注射组胺因浓度过高有细胞毒性、降解过快导致作用时间过短等缺陷，为未来预防和靶向治疗心肌损伤后的纤维化提供了具有潜力的高效干预策略。 

综上，本课题组既往大量研究证明了HDC+髓系免疫细胞生成的组胺可以通过经典的组胺受体(HR)信号通路发挥调控炎症免疫反应和保护损伤心肌的重要作用。本研究进一步建立了心脏纤维组织的组胺化修饰检测方法和体外组胺化修饰基质模型，首次揭示了组胺化修饰可通过占据I型胶原的谷氨酰胺残基，抑制TGM2介导的I型胶原交联，从而减轻基质硬度和肌成纤维细胞转化。研究成果不仅拓展了对“百年分子—组胺”的了解，也为采用组胺化修饰来调控心肌组织“张—弛有度”提供了新的理论依据和干预靶点。 

复旦大学附属中山医院为该论文通讯单位，心内科葛均波院士、王翔飞副主任医师和杨向东研究员为共同通讯作者，心内科朱健夫博士、孙帝力博士和南华大学衡阳医学院附属第二医院心内科曾高峰教授为共同第一作者。研究工作得到国家自然科学基金面上项目和心脏病全国重点实验室2024年度开放课题的资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02721-5

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