英文标题：Tumor-informed ctDNA dynamics and efficacy of sequential pyrotinib–pertuzumab neoadjuvant therapy in HER2-positive breast cancer： a randomized, open-label, phase II trial

中文标题：肿瘤相关ctDNA动态变化及序贯吡咯替尼-帕妥珠单抗新辅助治疗在HER2阳性乳腺癌中的疗效：一项随机、开放标签的II期试验

讲者：Haoyu Wang     中国上海

背景：HER2 阳性乳腺癌新辅助治疗中，曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗（THP） 为标准方案，但仍有部分患者无法达到病理完全缓解（tpCR）。而吡咯替尼是中国原研的不可逆 pan-HER TKI，在新辅助治疗中显示出良好活性，且与帕妥珠单抗作用机制互补（TKI vs 单抗）。肿瘤知情ctDNA可动态监测微小残留病（MRD），预测新辅助治疗疗效及预后，本研究探索其在序贯靶向治疗中的价值。

方法：本研究为随机、开放标签、Ⅱ期临床试验，纳入Ⅱ～Ⅲ期HER2阳性乳腺癌患者，入组标准为原发肿瘤直径大于2cm、ECOG体能状态评分0～1分，经IHC 3+或FISH扩增确诊HER2阳性。

研究采用1:1随机分组设计，A组为吡咯替尼序贯帕妥珠单抗方案，先予以吡咯替尼400mg每日口服，后续接续帕妥珠单抗标准剂量治疗，全程联合多西他赛+卡铂化疗；B组采用吡咯替尼与帕妥珠单抗同步联用模式，同样联合多西他赛+卡铂化疗，两组均完成4个周期新辅助治疗后实施手术。

研究主要研究终点为总体病理完全缓解率tpCR（ypT0/isN0），次要研究终点包含乳腺病理完全缓解率bpCR、客观缓解率ORR、无事件生存期EFS及治疗安全性，同时在基线、第2治疗周期后及术前三个时间节点采集外周血，采用肿瘤知情专属检测面板完成ctDNA定量与动态分析，系统评估ctDNA变化特征与疗效、预后的相关性。

结果：从整体疗效数据来看，意向治疗人群中吡咯替尼–帕妥珠单抗序贯组tpCR率达68.3%，同步联合组为57.1%，组间差异无统计学意义；在HR阴性亚组中，序贯治疗优势显著凸显，tpCR率高达77.8%，明显优于同步组61.5%，组间差异具备统计学意义。

客观缓解率方面，序贯组与同步组分别为92.7%和85.7%，整体肿瘤退缩获益相近。

在ctDNA动态监测层面，治疗第2周期后序贯组ctDNA清除率为81.5%，显著高于同步组66.7%；进一步分析显示，实现ctDNA清除的患者tpCR率可达85.2%，远高于ctDNA未清除患者的33.3%，差异极其显著；而术前外周血ctDNA仍呈阳性的患者，远期无事件生存期明显缩短，疾病复发进展风险显著升高（HR=4.27，P＜0.01）。

安全性整体可控，两组均未出现治疗相关死亡事件，≥3级不良不良反应发生率序贯组为38.5%、同步组45.2%，无明显组间差异；临床最常见不良反应以腹泻、中性粒细胞减少、贫血及肝功能异常为主，整体耐受性良好，未出现新增不可预期安全风险。

结论：该随机Ⅱ期临床试验证实，吡咯替尼联合帕妥珠单抗序贯新辅助治疗模式，在HER2阳性乳腺癌尤其是HR阴性亚组中，可有效提升病理完全缓解率与早期ctDNA清除率，相较于同步双靶方案更具临床优化价值。肿瘤知情ctDNA动态变化能够早期预判新辅助治疗病理缓解程度，术前ctDNA状态可有效提示远期复发风险，可为HER2阳性乳腺癌新辅助疗效评估、高危患者分层管理提供重要分子依据。同时，以吡咯替尼为核心的国产原研药物联合方案，耐受性良好、疗效确切，为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗提供了高效可及的本土化选择，也为后续开展更大样本Ⅲ期研究、完善新辅助靶向治疗序贯策略奠定了重要基础。

英文标题：Pumitamig in combination with DB-1305/BNT325 as first-line (1L) treatment for patients with advanced or metastatic triple-negative breast cancer (a/mTNBC)： efficacy and safety from a multicenter, open-label, phase 1/2 trial

中文标题：Pumitamig联合DB-1305/BNT325作为一线治疗晚期或转移性三阴性乳腺癌（a/mTNBC）患者的疗效和安全性：一项多中心、开放标签的1/2期试验

讲者：张剑教授    复旦大学附属肿瘤医院

背景：在晚期或转移性三阴性乳腺癌（a/mTNBC）的一线治疗中，仍存在巨大未被满足的临床需求，尤其对于PD‑L1低表达或阴性人群，现有免疫单药或联合方案获益有限，亟需探索新型高效、耐受性良好的联合治疗策略。

Pumitamig（BNT327/BMS986545）为靶向PD‑L1×VEGF‑A的双特异性抗体，可同时阻断免疫抑制与血管生成通路，在既往Ⅰ/Ⅱ期研究中已展现出可控的安全性与突出的抗肿瘤活性；DB‑1305（又称BNT325）是由映恩生物开发、BioNTech参与合作的靶向TROP‑2的抗体药物偶联物（ADC），载荷为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，在TROP‑2阳性实体瘤中具备明确的临床活性与可接受的安全性特征。基于免疫双抗与ADC药物在作用机制上的潜在互补性，开展Pumitamig联合DB‑1305/BNT325一线治疗a/mTNBC的临床探索，有望为这类难治性乳腺癌提供新的高效治疗选择。

方法：该项研究为多中心、开放标签、Ⅰ/Ⅱ期临床试验，由复旦大学附属肿瘤医院张剑教授团队牵头开展，旨在评估Pumitamig联合DB‑1305/BNT325作为一线方案治疗晚期或转移性三阴性乳腺癌患者的疗效与安全性。

研究纳入经组织学确诊为三阴性乳腺癌、无法手术的局部晚期或转移性阶段、既往未接受过晚期系统性治疗的成年患者，不限PD‑L1表达状态；主要研究终点包括研究者评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）及无进展生存期（PFS），次要终点涵盖总生存期（OS）、安全性、耐受性及药代动力学特征，并预设亚组分析以评估不同PD‑L1表达水平、TROP‑2表达状态及基线特征人群的疗效差异。

治疗方案为Pumitamig按既定剂量静脉给药，联合标准剂量DB‑1305/BNT325，每3周为一个治疗周期，直至疾病进展、出现不可耐受毒性或患者撤回知情同意。

结果：截至数据截止时，研究共纳入多中心入组的一线a/mTNBC患者，所有入组患者均接受至少一次研究药物给药并纳入安全性与疗效分析集。

疗效结果显示，在整体人群中，Pumitamig联合DB‑1305/BNT325方案展现出强劲且持久的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达到较高水平，疾病控制率（DCR）表现优异，多数患者实现肿瘤显著缩小，且缓解持续时间较长；亚组分析提示，无论患者PD‑L1表达阳性或阴性、TROP‑2表达高低，均能从该联合方案中获得一致的疗效获益，尤其为PD‑L1阴性这类传统免疫治疗获益有限的人群提供了有效的治疗选择。

安全性方面，该联合方案整体耐受性良好，未出现新的或不可预期的安全信号，治疗相关不良事件多为1‑2级，临床可控；最常见不良反应包括血液学毒性（中性粒细胞减少、贫血、血小板降低）、肝功能异常、胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）及乏力等，与两类药物单药已知安全性特征相符，未发生治疗相关死亡事件，且不良反应发生率随治疗周期延长无明显累积。

结论：该多中心Ⅰ/Ⅱ期研究结果证实，Pumitamig联合DB‑1305/BNT325一线治疗晚期或转移性三阴性乳腺癌具有显著的抗肿瘤活性与可控的安全性，无论PD‑L1表达状态如何均能带来稳定获益，为临床难治的三阴性乳腺癌尤其是PD‑L1阴性人群提供了全新的高效联合治疗思路。Pumitamig的免疫调节与抗血管生成双重作用，与DB‑1305/BNT325的TROP‑2靶向细胞毒作用形成机制互补，为“免疫双抗+ADC”这一新型无化疗联合模式提供了有力的循证支持，也为后续开展Ⅲ期确证性研究奠定了坚实基础。长期随访仍在进行中，后续总生存期数据及生物标志物分析将进一步明确该方案的临床价值与获益人群特征，有望推动三阴性乳腺癌一线治疗格局的优化与升级。