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条件性恐惧学习将中性线索和厌恶性刺激关联，经过一段时间训练后，形成稳定的恐惧记忆。在训练期间可激活部分神经元（“印迹细胞”），当记忆提取实验中可重激活这些“印迹细胞”，诱发记忆回忆；然而在记忆消退实验中可通过形成新记忆，减少“印迹细胞”的激活，降低恐惧记忆的表达。已有研究表明小胶质细胞通过对恐惧印迹细胞的重塑介导记忆遗忘过程（该过程与消退训练引起的记忆减弱不一样）。

2026年5月4日多伦多大学Paul W. Frankland团队在Nature Neuroscience杂志发表文章“Microglia-dependent regulation of fear memory extinction”揭示记忆消退促进小胶质细胞向印迹神经元的募集，减少恐惧记忆的表达。

01 记忆消退促进小胶质细胞向印迹神经元的募集，减少恐惧记忆的表达

研研究人员发现小鼠经历为期1周的恐惧记忆消退训练后，于5分钟测试（test）中，背侧海马DG区颗粒细胞层区域印迹细胞的重激活数量显著减少，同时该区域小胶质细胞的密度增加，并趋向于靠近印迹细胞胞体，形成胞体-胞体之间的直接接触。相比之下，若未进行这5分钟测试，背侧海马颗粒细胞层中小胶质细胞的密度未见增加。小鼠在经历恐惧记忆训练后连续8天慢性激活背侧海马印迹细胞，可增加小胶质细胞的密度，促进与印迹细胞的接触，这些结果表明记忆消退过程中小胶质细胞向印迹神经元的募集过程具有经验依赖性与活动依赖性。

图1、记忆消退促进小胶质细胞向印迹神经元的募集，减少恐惧记忆的表达

02 记忆消退过程小胶质细胞抑制印迹细胞活性，降低记忆表达

基于上述实验结果，研究人员提出假设：慢性激活背侧海马印迹细胞可促进小胶质细胞向印迹神经元的募集，并形成胞体-胞体连接，该连接随后抑制印迹神经元的活性。为验证这种可能性，研究人员利用光纤钙成像记录系统发现当小鼠处于条件性情境中时，DG区印迹神经元钙离子活性最初增加（即早期阶段），随后降低。

已有研究表明小胶质细胞通过与神经元之间的连接结构负调控神经元活性。这种连接结构位于电压门控钾通道Kv2.1密集聚集的区域，显性负性突变Kv2.1后可减少上述连接结构。背侧海马脑区注射携带显性负性突变Kv2.1的病毒后可减少小胶质细胞向印迹细胞募集，不影响小胶质细胞密度，增加印迹细胞的激活，阻断记忆消退。

图2、记忆消退过程小胶质细胞抑制印迹细胞活性，降低记忆表达

03 小胶质细胞介导的补体依赖性突触修剪介导记忆消退

在恐惧记忆消退训练过程中慢性抑制背侧海马DG区小胶质细胞活性后可降低小胶质细胞向印迹神经元的募集，增加印迹细胞激活的数量，最终促进恐惧记忆的表达。在背侧海马DG区注射氯膦酸二钠盐清除小胶质细胞后也可发挥上述类似的抑制记忆消退的作用。在背侧海马CA1清除小胶质细胞后并不阻断记忆消退，表明小胶质细胞在记忆消退过程中抑制印迹细胞活性，降低记忆表达。

在恐惧记忆消退训练后背侧海马DG区印迹细胞的树突棘密度显著降低，通过病毒工具特异性抑制背侧海马DG区补体信号后并不影响小胶质细胞向印迹细胞募集并密切接触，但可增加印迹细胞的树突棘密度，减少印迹细胞激活的数量，阻断记忆消退。在背侧海马DG区过表达“don’t eat me”信号CD47后也可阻断记忆消退。

图3、小胶质细胞介导的补体依赖性突触修剪介导记忆消退

总结

本研究发现在恐惧记忆消退中促进海马DG区小胶质细胞向印迹细胞募集，并形成连接结构，抑制印迹细胞活性，减弱恐惧记忆的表达。

参考文献

https://doi.org/10.1038/s41593-026-02286-0

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