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罕见神经遗传病和神经代谢病是一类临床表现和遗传背景均高度异质的疾病，常伴有发育迟缓、癫痫和认知障碍等重叠症状，导致临床诊断困难。全外显子组测序（WES）已成为解析此类疾病分子基础的有力工具。

国外学者通过WES技术，描绘印度临床异质性队列中罕见神经遗传病和神经代谢病的基因谱，评估WES的诊断效能，并探讨基因诊断对临床管理和遗传咨询的指导意义。研究特别关注了印度人群由于内婚制和血缘通婚导致的特定遗传背景。

研究团队招募了184名疑似患有罕见神经系统疾病的患者。研究人员收集了详细的临床和人口统计学数据，并对所有受试者进行了WES检测，以识别致病性或可能致病性的基因变异。变异的注释和解读遵循标准指南（如ACMG-AMP），并确定了遗传模式。临床疗效评估则基于6个月随访期间的认知（使用Vineland社会成熟量表等）和运动功能（使用粗大运动功能分级系统）变化。

研究队列中略以男性为主，大多数患者在儿童早期发病（平均发病年龄约29.6个月）。主要临床特征包括发育迟缓（82.06%）、癫痫（74.4%）和认知倒退（41.3%）。通过WES分析，在38%（70/184）的病例中确诊，识别出74个致病性或可能致病性变异，涉及59个基因和56种不同的表型。这些变异涵盖溶酶体贮积症、代谢障碍及神经发育性癫痫性脑病等多种疾病，其中常染色体隐性遗传最为常见。

此外，研究还发现了75个临床意义未明的变异，并有约35.9%的病例未找到明确病因。值得注意的是，获得明确分子诊断的患者在接受靶向治疗后，临床改善的比例（71%）显著高于未确诊组（19.5%）。

研究证实了WES在诊断临床表现复杂的罕见神经疾病中的高诊断率和临床价值。研究不仅描绘了印度队列中罕见病的基因变异图谱，强调了其遗传异质性，还通过实证数据表明，基于基因诊断的精准治疗能显著改善患者预后。这为在资源有限地区推广基因组诊断以支持精准医疗提供了重要依据。

参考文献：

Chaudhuri, J., Sadhukhan, D., Karmakar, A. et al. Genetic spectrum of rare neurogenetic and neurometabolic disorders in a clinically heterogeneous cohort: insights from whole-exome sequencing. Neurogenetics 27, 42 (2026).

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