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4个月大的男婴轩轩，出生后即被发现有持续性的肌张力低下，喂养困难，体重增长缓慢。家人本以为只是孩子体质弱，直到3个月时他突然出现呼吸急促、深大呼吸，并迅速陷入嗜睡、难以唤醒的状态。送至急诊时，血气分析提示严重的代谢性酸中毒。

追问病史，家长表示孩子近期并未添加任何新辅食，唯独在发病前一天，为了“补营养”，喂食了少量用生鸡蛋调的米糊。这一关键信息立刻引起了医生的警觉。

随后的血液酯酰肉碱谱分析显示丙酰肉碱与3-羟基异戊酰肉碱显著增高，尿有机酸分析也发现多种特征性代谢产物大量排泄。最终通过血生物素酶活性测定，活性值极低，确诊为生物素酶缺乏症。

轩轩急性期的危重表现，正是因生鸡蛋中的抗生物素蛋白骤然加重了体内的生物素缺乏危机，诱发了严重的代谢失代偿。经血液净化、纠正酸中毒并开始终身口服生物素治疗后，患儿意识转清，肌力逐渐恢复，印证了生物素治疗的高效性。

生物素酶缺乏症是由于生物素酶基因突变导致生物素酶活性下降而引起的一种常染色体隐性遗传病，多于婴幼儿期起病。近年来，随着遗传代谢病筛查技术水平的提高，生物素酶缺乏症不断被诊断。国外报道该病的发病率约为1∶60 000，其临床表现复杂，未经应用生物素治疗的患儿病死率、致残率极高。

1 病因和发病机制

生物素酶缺乏症的病因主要是BTD基因突变。BTD基因位于染色体3p25.1，编码生物素酶。该基因突变可导致生物素酶活性明显降低，甚至完全或接近完全丧失，从而引发生物素代谢障碍。

根据酶活性降低程度，疾病可分为完全生物素酶缺乏症和部分生物素酶缺乏症。完全型患者生物素酶活性低于正常人的10%，部分型为正常人的10%～30%。酶活性不足会影响机体从食物蛋白中释放和回收生物素，导致体内游离生物素不足。

发病机制的核心是生物素依赖性羧化酶活性下降，包括丙酰辅酶A羧化酶、丙酮酰羧化酶、乙酰辅酶A羧化酶和甲基巴豆酰辅酶A羧化酶等不能被充分激活，进而导致多种代谢物异常蓄积，如乳酸、丙酮酸、有机酸及酰基甘氨酸类物质增多，并经尿液大量排出。

这些代谢异常会造成线粒体能量合成障碍、肉碱消耗增加，最终引起神经系统和皮肤等多系统损害，表现为抽搐、发育异常、皮疹、脱发、免疫功能下降等。由于生物素还参与DNA合成、细胞修复和再生，因此其缺乏也会进一步加重皮肤损害和机体功能异常。

2 临床表现

生物素酶缺乏症的临床表现复杂且缺乏特异性，可累及皮肤黏膜、神经系统、免疫系统、消化系统和呼吸系统等多个系统，因此仅依靠临床症状较难确诊。

新生儿及婴儿早期发病者多表现为喂养困难、呕吐、腹泻、难治性皮疹、脱发、肌张力低下、惊厥、意识障碍、共济失调以及智力和运动发育落后等。部分患儿可伴有酮症、代谢性酸中毒、高乳酸血症、高氨血症和低血糖等代谢紊乱，若未及时治疗，可遗留严重后遗症，甚至危及生命。

年龄较大的儿童和青少年患者常表现为肢体无力、痉挛性轻瘫、感音性听力损失和视神经萎缩。其中听力和视力损害较常见，且多为不可逆性损害，即使后期接受生物素治疗，发育迟缓、视力下降或听力损失也可能难以恢复。

从疾病分型来看，完全生物素酶缺乏症多见于婴幼儿，病情较重，常出现癫痫、共济失调、肌张力低下、皮肤念珠菌感染及难以纠正的代谢性酸中毒，影像学检查可见脑萎缩、脑室扩大等非特异性改变。部分生物素酶缺乏症症状相对较轻，可表现为肌张力减退、皮疹和脱发，常在感染、发热等应激状态下诱发或加重。少数患者在儿童期甚至青春期前可无明显临床症状。

3 诊断

生物素酶缺乏症累及多系统，临床表现与体征复杂多样。

常规筛查与确诊依赖尿有机酸分析、血液酯酰肉碱谱分析及血生物素酶活性测定。典型患者尿中乳酸、丙酮酸、3-羟基丙酸等多种有机酸排泄增加，血片显示丙酰肉碱、3-羟基异戊酰肉碱水平明显增高，但极少数患者可无明显有机酸尿症，因此可疑患者即使尿有机酸正常也不能排除本病，需多次复查或采用其他方法确诊。

产前检查可在孕15至18周行羊膜穿刺术提取羊水细胞DNA进行BTD基因突变分析，但因基因型与表型关系尚不清楚，无法通过基因检测鉴别完全型与部分型缺乏症，此时应通过测定生物素酶活性来明确分型。

4 治疗

口服生物素是本病的主要治疗手段，具有高效、廉价和稳定等优点。治疗需终身服药，即使残留部分酶活性或无临床表现的患者也必须终生治疗，因为停服数周后症状会重现，连续停服2个月可致病情恶化、残疾甚至死亡。

用药期间必须避免食用生鸡蛋，因其含抗生物素蛋白，会结合生物素降低疗效。治疗初期可酌情联用左旋肉碱、甲钴胺和维生素C，并注意控制蛋白质与葡萄糖摄入。危重患儿急性期可考虑血液净化治疗，以纠正代谢性酸中毒、清除异常代谢产物、改善病情。

生物素酶缺乏症虽然罕见，却并非无药可治。对患儿来说，早发现、早诊断、及时补充生物素，往往能明显改善预后，甚至避免不可逆的神经系统损伤。家长如果发现宝宝长期“软绵绵”、吃奶困难、发育落后，或出现不明原因的抽搐、嗜睡、酸中毒等情况，不能简单归因于体质弱，应尽早进行遗传代谢病筛查。尤其要提醒的是，婴幼儿不宜食用生鸡蛋或未充分加热的蛋类食物，所谓“补营养”，有时反而可能成为危险诱因。

参考文献：

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