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2019 年世界卫生组织消化系统肿瘤分类中，将驱动基因为开关/蔗糖非发酵型（SWI/SNF）染色质重塑复合物改变（如SMARCA4、SMARCA2、SMARCB1和ARID1A）的未分化横纹肌样肿瘤归入未分化癌类别。SMARCA4突变的未分化肿瘤最初在胸部部位被描述，现越来越多地在胸外部位（包括胃肠道）被发现。这些肿瘤是高级别上皮性肿瘤，其特征是分化缺失和SMARCA4表达缺失。本文报告一例 53 岁女性患者，因重度阴道出血导致严重贫血就诊。影像学检查显示一巨大的回肠肿块伴肝脏低密度灶。患者接受了回结肠切除术、肝楔形切除术和子宫切除术。组织病理学检查显示两个独立的肿瘤：一个低级别、错配修复功能完整的子宫内膜样子宫内膜癌，以及一个SMARCA4突变的未分化回肠肿瘤，呈上皮样/横纹肌样形态并伴有肝转移。回肠肿瘤波形蛋白阳性，p53过表达，SMARCB1表达保留。该肿瘤显示微卫星不稳定性。二代测序检测到SMARCA4和ARID1A的功能缺失性变异。子宫内膜癌在形态学和错配修复状态上均不相同，支持其为两个独立的原发肿瘤。小肠SMARCA4突变的未分化肿瘤极为罕见。据研究人员所知，原发性回肠肿瘤中同时存在SMARCA4和ARID1A突变伴微卫星不稳定性的情况此前未见报道。本病例凸显了SWI/SNF突变肿瘤的诊断挑战，特别是在区分同时性原发肿瘤与伴有横纹肌样肿瘤样演变的转移性癌方面。对未分化小肠肿瘤（尤其是具有横纹肌样形态者）进行SWI/SNF评估是必要的。未来研究应探索微卫星不稳定性高、ARID1A缺陷肿瘤在免疫治疗和靶向治疗中的预测价值。

背 景

SMARCA4基因编码BRG1，它是开关/蔗糖非发酵型（SWI/SNF）染色质重塑复合物的核心ATP酶，在调控基因表达、DNA修复和复制中发挥关键作用。SWI/SNF组分的改变被认为是 20% 人类癌症中肿瘤发生的主要驱动因素。每个复合物均含有SMARCA4（BRG1）或SMARCA2（BRM）作为其催化亚基。2019年世界卫生组织（WHO）消化系统肿瘤分类将具有横纹肌样形态的未分化癌确立为一个独立的实体，其与SWI/SNF亚基（包括SMARCA4、SMARCA2、SMARCB1和ARID1A）的缺失密切相关。

SMARCA4突变的未分化胃肠道癌是高度侵袭性的高级别上皮性肿瘤，其特征为分化缺失、常见的横纹肌样形态以及SMARCA4表达缺失。这类肿瘤在胃肠道各处均有报道，但原发于小肠的病例仅有少数被记录在案。

本文报告一例罕见的回肠SMARCA4突变恶性上皮样肿瘤，伴有ARID1A缺失和微卫星不稳定性，同时出现肝转移及同时性低级别子宫内膜样子宫内膜癌。本病例凸显了SWI/SNF改变肿瘤的诊断挑战，特别是在区分同时性原发肿瘤与具有横纹肌样演变的转移性子宫内膜癌方面。据目前所知，既往尚无文献报道过回肠未分化上皮样肿瘤同时存在SMARCA4和ARID1A突变伴微卫星不稳定性的病例，这凸显了本病例的新颖性。

病 例

患者女，53 岁，因间歇性重度阴道出血导致严重症状性贫血（血红蛋白5.1 g/dL）就诊。计算机断层扫描（CT）显示一个巨大的 18.0×17.5×15.0 cm不均匀强化的回肠肿块，浸润腹壁，同时伴有肝肿大及肝脏小片低密度灶（图1）。其母亲有高级别胃肠道神经内分泌癌病史。该患者接受了剖腹探查术、回结肠切除术、肝楔形切除术及全腹子宫切除术伴双侧输卵管卵巢切除术。

图1 小肠肿块

对剖开的子宫进行大体检查，发现宫底前壁有一个质脆的肿块（2.0 × 1.8 cm）。组织病理学检查显示为子宫内膜样子宫内膜癌，FIGO 1级，伴有浅表肌层浸润（1 mm/23 mm），无淋巴血管间隙浸润、宫颈间质浸润或浆膜浸润。免疫组化显示ER（90%，3+）、PR（50%，3+）、p53野生型表达（图4），以及错配修复蛋白完整。FIGO（2023）分期为1A2期。双侧附件未见异常。小肠标本含有一个分叶状实性肿块，最大径为19.0 cm，起源于肠壁（图1）。组织学检查显示为伴有横纹肌样分化的未分化高级别恶性上皮样肿瘤，并转移至肝脏（图2）。肠道和肝脏病灶均呈圆形细胞/上皮样形态，伴有广泛坏死和高核分裂活性（>20/10 HPF）。免疫组化显示波形蛋白弥漫阳性，突触素和EMA局灶阳性，而Claudin-4（图2）、AE1/AE3、CAM5.2、CK7、CK20、DOG1、CD56、INSM1和嗜铬粒蛋白均为阴性。Ki-67增殖指数约为 95%。

图2 SMARCA4突变的小肠未分化肿瘤，具有横纹肌样组织形态和高增殖性

进一步的免疫组化染色显示CD45、CD117、S100、PAX8、ER、PR、GFAP、结蛋白、WT1、GATA3、CD99、NSE、Myo D1、ALK1、SALL4、PLAP、NKX3.1、CD34和HEPAR均为阴性。p53免疫组化染色显示过表达模式（图2）。PD-L1联合阳性评分（CPS）为 10。血清AFP、β-hCG和LDH水平正常。该病例被转送至美国国立卫生研究院（NIH）进行外部专家会诊。NIH进行了全面的分子分析。二代测序（NGS）检测到KRAS:c.35G>C（p.Gly12Ala）、PIK3CA:c.3140A>G（p.His1047Arg）、CTNNB1:c.122C>T（p.Thr41Ile）、SDHA:c.122C>T（p.Arg554Trp）的致病性错义突变，以及ARID1A:c.1768dup（p.Thr590Asnfs3）、ARID1A:c.6207del（p.Gln2070Serfs65）和SMARCA4 c.761-2A>G的预测功能缺失性突变（见表1）。INI1表达保留（图2），DUX4为阴性。肿瘤突变负荷（TMB）较高（>10 mut/Mb）。

表1 根据人类基因组变异协会 (HGVS) 指南，本病例检出的基因变异总结

SMARCA4 NM_003072.5:c.761-2A>G目前未被列入既往报道与SMARCA4缺陷型未分化肿瘤相关的移码突变列表中。根据最新的ClinVar提交记录（更新于 2024 年 1 月 10 日），SMARCA4 NM_003072.5:c.761-2A>G被归类为与遗传性癌症易感综合征相关的意义不明确的剪接位点受体变异。尽管检测到SMARCA4剪接位点变异，但免疫组化显示BRG1核表达保留（图2），这与表位保留和/或部分蛋白表达一致。由于此类改变可能不导致完全的功能缺失，该肿瘤最好归类为SMARCA4突变型而非SMARCA4缺陷型。因不同实验室间抗体不可获得，未进行ARID1A免疫组化检测。进行了错配修复蛋白组的免疫组化染色。检测到MLH1和PMS2缺失，而MSH2和MSH6表达保留（图3），提示错配修复缺陷和微卫星不稳定（MSI）。基于NGS的检测证实了MSI。MLH1启动子高甲基化被确定为潜在原因。RNA测序未检测到有意义的融合。患者被转诊至遗传咨询。

图3 SMARCA4突变的小肠未分化肿瘤，错配修复 (MMR) 免疫染色

术后病程因手术部位感染而变得复杂，经引流和抗生素治疗后得到控制。术后六个月，在接受四个周期的紫杉醇、卡铂和帕博利珠单抗治疗后，间隔CT影像学检查显示，根据实体瘤疗效评价标准（RECIST），无可测量病灶。先前描述的亚厘米级肝脏低密度灶保持不变。未发现新发病灶或淋巴结肿大，总体影像学结果符合疾病稳定（SD）。基于这一疗效反应，患者将继续完成总共六个周期的化学免疫治疗。鉴于患者复发风险较高，计划进行帕博利珠单抗维持治疗并密切影像学随访。子宫内膜癌在组织形态学和错配修复状态方面（图2、图3）与小肠和肝脏肿瘤存在显著差异，支持其为两个独立原发恶性肿瘤的可能性。鉴于区分同时性原发肿瘤与具有横纹肌样肿瘤样演变且携带SMARCA4和ARID1A突变的转移性子宫内膜癌具有重要的临床意义，本病例尝试对共有或不同的突变进行靶向比较，但受限于子宫内膜组织样本质量欠佳（自溶），无法进行此类评估。表2突出了两个肿瘤的关键特征。

图4 子宫内膜样癌，FIGO 1级

表2 回肠肿瘤与子宫内膜肿瘤的特征比较

讨 论

SWI/SNF复合物亚基的改变发生于约 20% 的人类癌症中，其中ARID1A是最常受影响的亚基，在高达7%的病例中可见报道。其他亚基如SMARCA4在 5–7% 的恶性肿瘤中发生改变。SMARCA4定位于19号染色体，编码BRG1 ATP酶，是SWI/SNF复合物的核心催化组分。ARID1A是最大的亚基，定位于1号染色体，通过其保守的DNA结合域促进染色质重塑，从而实现转录因子的相互作用以及共激活因子/共抑制因子复合物的招募。SMARCA4和ARID1A的缺失与侵袭性肿瘤有关，包括胸部肿瘤、卵巢癌、部分子宫内膜癌和胃肠道癌。值得注意的是，ARID1A与错配修复蛋白（如MSH2）相互作用，其缺失与免疫检查点阻断治疗疗效改善相关，且独立于肿瘤突变负荷或微卫星状态。

SMARCA4突变已在其他几种肿瘤类型中被描述。在本病例中，CT影像学检查未发现纵隔、肾上腺或附件肿块或淋巴结肿大。与本病例相关的影像学和免疫组化特征有效排除了胸部SMARCA4缺陷型未分化肿瘤（SMARCA4-UT）和纵隔生殖细胞肿瘤。其他一些实体也被排除，例如黑色素细胞标志物（黑色素瘤）、细胞角蛋白/WT1（间皮瘤和卵巢小细胞癌，高钙血症型）、细胞角蛋白伴神经内分泌标志物（神经内分泌癌）以及SMARCB1缺失（横纹肌样肿瘤）在本病例中均为阴性。

个别病例报告和小型病例系列已报道了发生于胃和胃食管交界处的SMARCA4缺陷型未分化肿瘤，包括一项对四例胃SMARCA4-UT的临床病理分析。Xu等人描述了一例小肠内多灶性SMARCA4缺陷型未分化癌。Chen等人报告了一例罕见的同时性恶性胃肠道神经外胚层肿瘤和小肠SMARCA4缺陷型未分化癌，该病例显示SMARCA4表达完全缺失，并伴有SMARCA4移码突变[c.4882_4886dup (p.Lys1630fs)]（见表3）。

表3 已报道的小肠 SMARCA4 缺陷型未分化肿瘤

从组织学上看，SWI/SNF突变肿瘤常呈片状生长、细胞黏附性丧失和横纹肌样形态。免疫组化方面，SMARCA4（BRG1）表达通常缺失或显著降低，常伴有SMARCA2（BRM）的共同缺失，而SMARCB1（INI1）表达保留。多能性标志物（SOX2、SALL4）的异常表达、CD34阳性和p53过表达常见，而细胞角蛋白染色通常较弱或呈局灶性。突触素阳性可能类似神经内分泌癌，需谨慎解读。

类似地，SMARCA4突变型肉瘤通常表现为未分化圆形细胞或横纹肌样细胞，SMARCA4/SMARCA2双重缺失，claudin-4阴性，以及SOX2/CD34表达。在本病例中，SMARCA2表达保留，所有标志物均为阴性。由于这两种实体均可能对PD-1阻断治疗有反应，dMMR的存在进一步支持了免疫治疗，使得严格的诊断分类变得不那么关键。

多项研究已阐明了SWI/SNF复合物改变在胃肠道恶性肿瘤中的临床病理和预后意义。Wang等人报道ARID1A缺失见于 83% 的MSI高表达胃癌中。在结直肠癌中，Ahadi等人分析了 4,508 例病例，观察到SMARCA4缺失率为 0.3%，SMARCA2缺失率为 1.3%，SMARCB1缺失率为 0.4%。重要的是，SMARCA4缺陷型病例显示出较差的生存趋势（P = 0.121）。

Agaimy等人记录了 38.5% 的未分化胃肠道癌中存在BRM和INI1的共同缺失，而BRM和ARID1A的共同缺失则较为罕见。Atham等人报道dMMR见于 26% 的小肠腺癌中，其中 38.5% 与林奇综合征相关。Ooki等人观察到SBA病例中dMMR的发生率为 10.3%，略低于既往报道，并证明ARID1A缺失与dMMR（P = 0.021）以及PIK3CA突变（r = 0.551，P < 0.001）之间存在显著相关性。约 52% 的SWI/SNF缺陷型结直肠癌也表现出dMMR，且存在亚基特异性差异：dMMR见于 75% 的ARID1A缺失病例，但仅见于 27% 的BRM缺失病例。Zang等人进一步报道ARID1A突变见于 8% 的胃腺癌中，与MSI显著相关（P = 0.00068）。

SMARCA4突变的小肠未分化肿瘤极为罕见，而本病例因与低级别子宫内膜样子宫内膜癌共存而增加了额外的诊断复杂性。值得注意的是，ARID1A缺失与dMMR表型的联合存在在回肠SMARCA4突变肿瘤中此前未见报道，这使得本病例在临床和生物学上对文献做出了有意义的贡献。剪接位点变异SMARCA4 NM_003072.5:c.761+2A>G的检出伴随BRG1表达保留，进一步凸显了这些高度侵袭性肿瘤的遗传异质性特征。在形态学和免疫表型上，该肿瘤表现出SWI/SNF缺陷型恶性肿瘤的特征，包括横纹肌样分化、高核分裂活性以及SMARCA4表达的改变，同时伴有ARID1A、KRAS、PIK3CA和CTNNB1的致病性突变。

总之，SWI/SNF改变虽在小肠原发肿瘤中罕见，但似乎在dMMR背景下富集，并具有重要的诊断和治疗意义。建议对dMMR的未分化或高级别小肠肿瘤进行常规SWI/SNF亚基评估。需要进一步研究以阐明其在免疫治疗和靶向策略中的预测价值，包括ARID1A缺陷、PIK3CA突变肿瘤可能从PI3K靶向药物中获益的潜力。

本研究存在局限性：六个月的随访时间较短，关于免疫治疗持续获益的结论有限；由于不同实验室之间抗体的可获得性不一致，ARID1A免疫组化未能纳入分析，这可能限制了对分子特征的全面评估。

参考文献：

Manisha Regmi, Prabesh Adhikari, Fouzia Shakil, Xiaoyu Tang, Kuaybe Karakus Gulen,SWI/SNF complex alteration and dMMR in primary small bowel undifferentiated tumor: a rare case further complicated by synchronous low-grade endometrioid adenocarcinoma,https://doi.org/10.1016/j.hpr.2026.300833.