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肺动脉高压(Pulmonary Hypertension, PH)是一类以肺血管持续收缩、重构和右心功能衰竭为主要特征的严重心肺血管疾病。尽管近年来肺动脉高压靶向药物不断发展，但对肺血管重构这一病理过程的干预作用仍然有限。因此，寻找驱动肺血管重构的新机制和治疗靶点，是肺动脉高压领域的重要研究方向。

2026年6月10日，山东大学齐鲁医院络病理论创新转化全国重点实验室张梅教授团队与山东大学基础医学院戴珅、刘凤鸣团队合作在Circulation发表题为“Endothelial SHMT2 Drives Pulmonary Vascular Remodeling Through Noncanonical Pathway in Pulmonary Hypertension”的研究论文。该研究发现，一碳代谢关键酶丝氨酸羟甲基转移酶2 (Serine Hydroxymethyltransferase 2, SHMT2)在肺动脉高压患者及多种肺动脉高压动物模型的肺血管内皮细胞中显著上调。研究首次阐明SHMT2通过独立于其经典代谢功能的途径，作为BRISC去泛素化复合体的重要组成部分，抑制RhoB的K63泛素化修饰及其溶酶体降解，从而维持RhoB蛋白稳定性。RhoB的积累进一步促进内皮细胞应力纤维形成和屏障功能破坏，导致血管通透性增加并推动肺血管重构发生发展。小分子化合物筛选发现Namodenoson可靶向抑制SHMT2-RhoB通路，在多种动物模型中显著改善肺动脉高压表型，为肺动脉高压治疗提供了新的潜在干预策略。 

首先，团队利用蛋白质组学技术分析经过低氧刺激的人肺动脉内皮细胞，发现SHMT2的表达在乏氧刺激后显著升高。该趋势在肺动脉高压患者的肺组织样本、MCT和Sugen5416/乏氧(SuHx)诱导大鼠及小鼠等多种肺动脉高压动物模型中得到验证，且肺动脉高压患者的肺组织内皮细胞SHMT2表达水平与肺动脉压力呈正相关。免疫荧光染色和细胞分选实验显示，肺动脉高压患者和动物模型中，SHMT2主要在肺血管内皮细胞表达上调。机制研究发现，乏氧诱导因子HIF-1α可结合SHMT2启动子区域，促进其转录表达上调，从而导致肺动脉高压过程中内皮SHMT2持续升高。以上结果提示，血管内皮细胞的SHMT2表达异常可能与肺动脉高压进展有关，其在疾病中的作用值得进一步深入研究。 

为明确血管内皮细胞的SHMT2在肺动脉高压中的功能，研究团队构建了内皮细胞特异性SHMT2敲除小鼠以及AAV9载体介导内皮SHMT2敲低的大鼠。通过建立多个肺动脉高压动物模型，研究结果显示内皮细胞的SHMT2缺失可显著减轻肺动脉高压的相关病理表型，包括右心室收缩压和肺动脉压升高、右心室肥厚、肺小动脉肌化重构等。反之，通过AAV9载体在内皮细胞特异性过表达SHMT2则导致肺动脉高压表型加重。这些结果表明，内皮细胞的SHMT2异常升高促进了肺动脉高压的发生和发展，干预内皮细胞的SHMT2异常表达对肺动脉高压具有潜在的治疗价值。 

蛋白组学测序发现，SHMT2敲低后的差异蛋白主要富集于应力纤维及内皮通透性改变等表型。SHMT2是线粒体一碳代谢的关键酶。研究团队发现SHMT2可通过一碳代谢途径促进内皮细胞的过度增殖。同时令人意外的是，SHMT2上调引起的内皮细胞通透性增高并不依赖于其传统代谢功能。实验结果显示，补充一碳代谢关键中间产物虽然能够恢复SHMT2缺失导致的细胞增殖下降，却无法逆转其对内皮通透性的调控作用。进一步利用酶活缺陷突变体和细胞质定位的SHMT2α亚型研究发现，SHMT2促进内皮通透性升高的作用主要依赖于其非代谢功能。这些结果提示，SHMT2除了作为代谢酶参与一碳代谢外，还能够以“moonlighting protein”的形式调控肺血管内皮功能。为寻找SHMT2下游关键效应分子，蛋白质组学分析发现，小GTP酶RhoB的表达水平受SHMT2及SHMT2α的调控，是SHMT2调节内皮通透性的重要靶蛋白。 

进一步研究发现，SHMT2与RhoB存在直接互作，通过参与BRISC去泛素化复合体抑制RhoB的K63连接型泛素化修饰，从而阻止其经溶酶体途径降解，提高RhoB蛋白稳定性。体内实验显示，内皮细胞特异性过表达RhoB能够抑制内皮SHMT2缺失对肺动脉高压的保护作用，而内皮特异性RhoB敲低则可显著减轻内皮SHMT2α过表达导致的肺动脉高压表型增强，说明SHMT2-RhoB通路是驱动肺血管重构的重要机制。 

基于SHMT2和BRISC复合体晶体结构结合位点，研究团队利用虚拟药物筛选，发现小分子药物Namodenoson能够有效抑制SHMT2-BRISC 复合体结合。细胞实验显示Namodenoson可有效抑制SHMT2α与RhoB的互作，以及SHMT2α引起的内皮细胞通透性升高。同时，Namodenoson并不影响SHMT2蛋白表达及其介导的丝氨酸转化利用。在大鼠肺动脉高压模型中，Namodenoson能够显著降低肺动脉压力、改善右心功能，并减轻肺血管重构。并且进一步动物实验发现，Namodenoson可逆转RhoB过表达导致的肺动脉压力升高及肺血管重构。以上结果提示，靶向SHMT2代谢酶的“非代谢作用”可能成为肺动脉高压干预的新思路。

综上，本研究首次揭示了SHMT2在肺动脉高压中的作用，系统阐明了低氧刺激下内皮细胞的“HIF-1α-SHMT2 -RhoB”信号轴促进肺血管内皮功能障碍和血管重构的新机制。该研究不仅拓展了对代谢酶非代谢功能的认识，也为肺动脉高压治疗提供了新的理论依据和潜在药物靶点。Namodenoson的发现为干预肺动脉高压提供了新的研究方向。 

山东大学齐鲁医院心内科/络病理论创新转化全国重点实验室张梅教授和山东大学基础医学院戴珅副研究员、刘凤鸣研究员为该论文的共同通讯作者。山东大学齐鲁医院络病理论创新转化全国重点实验室博士研究生王倩倩和田晶晶为论文的共同第一作者。该研究得到山东大学张澄教授、张猛教授、张文程教授和青岛大学李健教授的大力支持和帮助。该研究获得国家自然科学基金、山东省自然科学基金、泰山学者计划等项目资助。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.066183

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