全新递送策略，登上Nature大子刊！
时间：2026-05-08 20:37:10 热度：37.1℃ 作者：网络
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近年来，mRNA疫苗在肿瘤治疗和传染病防控中展现出巨大潜力，但其临床应用仍面临一个关键难题：如何让疫苗精准进入淋巴结这一免疫反应的“核心中枢”。现实中，大多数mRNA疫苗在体内会优先分布到肝脏等非靶器官，不仅降低了免疫激活效率，还可能带来系统性毒性风险。这种“跑偏”现象成为限制mRNA癌症疫苗疗效的重要瓶颈。
针对这一挑战，苏州大学钟志远教授、徐聪聪教授和周芳芳教授提出了一种全新的递送策略：利用单核细胞作为“天然运输工具”，将mRNA疫苗主动“送达”淋巴结。他们设计了一种名为TRAP的聚合物递送系统，通过与单核细胞表面的转铁蛋白受体结合，实现疫苗的高效转运。实验结果表明，这一系统不仅能显著提高淋巴结中的mRNA表达，还能激活强烈的抗肿瘤免疫反应，在多种动物模型中有效抑制肿瘤进展，并展现出良好的安全性和广泛适用性。相关成果以“Polymer–mRNA complexes for monocyte-trafficked, lymph node-targeted cancer vaccination”为题发表在《Nature Biomedical Engineering》上，Qiongzhe Ren, Xiaofei Zhao, Lili Zhou为共同第一作者。
研究团队首先从“找对靶点”入手。通过分析不同免疫细胞的基因表达，他们发现转铁蛋白受体TfR1在单核细胞中的表达水平显著高于其他细胞类型（图1a），这意味着单核细胞天然具备被精准“识别”的可能。进一步的分子动力学模拟揭示，TfR1表面存在暴露的半胱氨酸结构位点（图1b,c），为后续的化学结合提供了条件。基于这一结构特征，研究人员设计了一种带有环状二硫键的聚合物TRAP，使其既能牢固包裹mRNA，又能通过硫醇交换与TfR1结合，从而增强对单核细胞的靶向能力（图1f）。从物理性质来看，这种纳米颗粒直径约为60–70纳米（图1g），不仅尺寸适中，而且稳定性良好，适合体内递送。更重要的是，它在细胞内表现出优异的“逃逸能力”：相比传统材料容易被困在溶酶体中，TRAP能够有效释放mRNA进入细胞质，从而提高蛋白表达效率（图1j–m）。
图1：TRAP纳米颗粒的设计原理及其与TfR1结合机制
当这一系统进入体内后，其“精准投递”能力开始显现。通过小鼠实验可以看到，在皮下注射后，mRNA几乎只在淋巴结中表达，而在肝脏、脾脏等主要器官中几乎检测不到明显信号（图2a–d）。更直观的数据表明，淋巴结与肝脏的表达比值高达40以上（图2i），远远优于传统脂质纳米颗粒。与此同时，荧光成像显示这些纳米颗粒在淋巴结中持续存在长达12小时以上（图2g,h），说明其靶向效果不仅精准，而且稳定。进一步分析发现，单核细胞在这一过程中扮演了关键角色：约95%的单核细胞摄取了TRAP纳米颗粒（图2n），并在24至36小时内持续携带这些“疫苗货物”（图2o）。显微图像中可以清晰看到，单核细胞与纳米颗粒在淋巴结中高度共定位（图2j,k），仿佛一支“运输队”将疫苗源源不断送入免疫中枢。
图2：TRAP介导的mRNA在体内主要富集于淋巴结
这种运输并非偶然，而是由免疫系统主动驱动的过程。研究发现，TRAP在注射部位会迅速引发类似炎症的反应，吸引大量单核细胞聚集（图3b–e）。这一过程与STING信号通路密切相关：TRAP能够诱导细胞释放线粒体DNA，从而激活cGAS–STING通路（图3k–n），引发先天免疫反应。随着炎症信号的增强，单核细胞不仅数量增加，而且更容易摄取纳米颗粒（图3f）。与此同时，树突状细胞的成熟标志物显著上调（图3g,h），抗原呈递能力增强（图3i,j），说明TRAP不仅是一个递送工具，还具备类似免疫佐剂的功能，能够放大免疫反应。
图3：TRAP激活STING通路并招募炎症性单核细胞
那么，这些携带疫苗的单核细胞是如何进入淋巴结的呢？研究进一步揭示，它们主要通过高内皮微静脉这一特殊血管结构进入（图4a）。体内实时成像显示，TRAP纳米颗粒在血管中随单核细胞迁移（图4b,c），并最终进入淋巴结。通过三维重建可以看到，这些颗粒在血管中分布均匀（图4e），随后进入淋巴组织。当研究人员用抗体阻断关键黏附分子PSGL-1或CD62L时，单核细胞进入淋巴结的能力显著下降（图4f–i），进一步证明这一“运输通道”的存在。这一机制就像为疫苗开辟了一条专属“高速公路”，确保其快速抵达目标位置。
图4：单核细胞通过血管进入淋巴结的运输路径
更令人惊喜的是，这些单核细胞在完成运输任务后，并不会“功成身退”，而是继续参与免疫反应。研究发现，在淋巴结中，这些细胞逐渐表达CD11c和MHC-I等分子（图5c,d），表现出向树突状细胞分化的趋势，具备抗原呈递能力。换句话说，它们从“搬运工”转变为“指挥官”，直接参与激活T细胞。当研究团队进一步引入IL-12 mRNA进行联合递送时，这一过程被显著放大：IFN-γ等关键细胞因子水平明显升高（图5e,f），CD8+ T细胞和NK细胞的活性增强（图5k,l），抗原特异性T细胞数量显著增加（图5m,n）。ELISpot实验也证实，体内产生了大量分泌IFN-γ的免疫细胞（图5o），说明这一策略能够有效激活适应性免疫系统。
图5：单核细胞分化并激活T细胞免疫反应
在肿瘤治疗方面，这种免疫增强效果转化为显著的抗癌能力。在黑色素瘤模型中，TRAP递送的mRNA疫苗能够明显抑制肿瘤生长（图6f–h）。当与抗PD-1免疫治疗联合使用时，疗效进一步提升，部分小鼠实现完全缓解（图6i）。更重要的是，这种策略不仅作用于注射部位的肿瘤，还能抑制远端肿瘤生长，说明其诱导了系统性免疫反应。在转移模型中，疫苗同样显著延长了生存时间（图6k,l）。此外，在HPV相关肿瘤模型中，TRAP系统同样表现出良好的治疗效果（图7b），并诱导强烈的CD8+ T细胞反应和免疫记忆（图7c–g），进一步证明其广泛适用性。
图6：TRAP疫苗在黑色素瘤模型中的抗肿瘤效果
图7：TRAP疫苗在HPV肿瘤模型中的免疫与治疗表现
小结
总体来看，这项研究提出了一种全新的mRNA疫苗递送思路：通过单核细胞实现对淋巴结的精准靶向，不仅解决了传统疫苗“分布不准”的问题，还同时增强了免疫激活能力。该系统兼具递送与免疫调控双重功能，在多种肿瘤模型中展现出强大的抗癌潜力。未来，随着材料进一步优化以及在人类中的验证推进，这一策略有望成为下一代癌症疫苗的重要方向，为精准免疫治疗带来新的突破。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41551-026-01672-0
