深度解析医学证据，lxfs.net为你支撑决策

纤维结构不良（FD）由GNAS激活突变引起，是一种具有显著临床病理异质性的骨骼疾病。尽管R201C和R201H等常见突变在FD中占主导地位，但已有少数罕见突变被报道，包括R201S、R201G和Q227L。关于这些不常见突变的信息匮乏，促使研究人员开展研究，旨在增进对这一FD中研究较少的亚组的理解。本研究报道了三例携带罕见GNAS突变的颅面纤维结构不良病例。通过对新鲜冷冻病变组织进行DNA测序，研究人员对临床、影像学和病理学特征进行了全面分析，深入探讨了基因型与表型的相关性，并与既往的病例系列进行了比较评估。在接受DNA测序的患者亚组中，一例病例发现了新的GNAS错义突变（Q227E），另外两例患者则发现了外显子8上的罕见GNAS突变（R201S）。尽管在携带GNAS热点突变（R201C、R201H）的患者中未观察到明显的表型差异，但在携带新型GNAS突变Q227E的病例中观察到更严重的表型。本研究首次报道了与骨骼疾病相关的GNAS基因Q227E突变，丰富了临床对FD遗传基础的认识，并揭示了颅面纤维结构不良的临床病理异质性。

▲摘自《2022年世界卫生组织指南头颈部肿瘤分类的解读：牙源性和颌面部骨肿瘤》

▲摘自《新版（2020）WHO骨肿瘤分类解读》

背 景

纤维结构不良（FD）是一种良性骨骼疾病，其特征为正常骨组织被异常的髓内纤维骨组织所取代。任何人都有可能罹患此病，颅面骨是最常受累的部位，可单独累及单块骨（单骨型纤维结构不良）或多块骨（多骨型纤维结构不良）；也可能伴有咖啡斑样色素沉着性皮肤病变以及由内分泌腺功能亢进（McCune-Albright综合征）或软组织黏液瘤（Mazabraud综合征）引起的异常。在临床病理学上，纤维结构不良表现出很大的异质性。病变随骨骼发育而逐渐增大，并在青春期后趋于稳定。然而，在某些病例中，疾病持续进展而无任何停止的迹象；而在另一些病例中，即使在稳定期后仍有可能再次活动。

在分子发病机制方面，编码刺激性G蛋白α亚基（Gsα）的GNAS基因（MIM#139320）的体细胞激活突变已在散发性FD和伴McCune-Albright综合征的FD中被发现。根据既往一项荟萃分析，86% 的患者被发现携带该突变。FD中的突变是GNAS外显子8或9的错义突变；R201C和R201H是最常见的突变，分别占所有突变的 45% 和 53%。此外，极少数携带罕见突变的FD病例已被报道，包括一例R201S、一例R201G和三例Q227L突变。由于这些罕见突变的稀有性，它们在FD发病机制和临床异质性中的意义尚不明确；因此，报道每一例新病例都尤为重要。本研究描述三例携带罕见GNAS突变的病例。对其临床、影像学和病理学细节进行了详细研究，并重点关注基因型-表型相关性。

研究材料和方法

患者和样本

本研究招募了三例颅面纤维结构不良患者，该研究获得了北京大学机构审查委员会的批准（IRB00001052-11041，2014 年 4 月 25 日至 2015 年 4 月 24 日），并遵循《赫尔辛基宣言》。手术中采集了受累骨骼病变的新鲜组织，在液氮中速冻后保存于 -80°C。所有病例的完整临床、影像学和病理学信息均从北京大学口腔医学院口腔病理科调取并进行了详细回顾。

DNA提取和GNAS突变分析

按照制造商说明，使用试剂盒从这些患者的新鲜组织样本中提取基因组DNA。通过聚合酶链式反应（PCR）在终体积为 50 μL的反应混合物中扩增GNAS的外显子8和9。扩增循环参数如下：94°C 初始变性 5 分钟；35 个循环，包括94°C变性30秒，55°C（外显子8）或65°C（外显子9）退火 30 秒，72°C延伸 30 秒；最后72°C终延伸7分钟。扩增产物经纯化后在自动测序仪上进行测序。

研究结果

病例的临床与病理学细节

这三例病例的临床和病理细节总结于表1。病例1描述了一名 47 岁男性，有 25 年双侧上颌增大病史。他在 22 岁时初次被诊断为纤维结构不良，后因病变再生长接受了两次手术。近期快速进展导致面部不对称、视力障碍和左侧面部麻木。体格检查显示双侧上颌骨性肿块，左侧大于右侧，皮肤光滑无压痛。口内检查可见上颌增大和牙齿缺失。生化检查显示血清碱性磷酸酶水平升高。计算机断层扫描（CT）显示双侧上颌骨异常增大，呈磨玻璃密度（图1a）。手术切除并采用自体骨移植重建，2 年后骨愈合满意。组织学分析显示纤维结构不良的典型特征，可见一些处于较高增殖阶段的成骨样细胞（图1b–d）。

▲表1 临床特征与GNAS突变

▲图1 病例1检测结果

病例2是一名 14 岁男孩，表现为右侧面部进行性增大的肿块，10 年前被诊断为纤维结构不良，未予治疗。过去 3 年中，病变快速增大，无疼痛。检查显示面部不对称，从鼻部到颧骨有骨性肿胀，无压痛。口内检查可见右侧后牙槽板明显膨隆。CT扫描显示纤维结构不良典型的透光区和阻射区（图2a）。病变修整术确诊，镜下显示纤维组织和未成熟骨小梁。显微镜下，病变由纤维结缔组织和曲线状未成熟编织骨小梁组成（图2b–d）。随访显示进行性再生长，促使进行第二次手术以矫正和预防功能问题。

▲图2 病例2检查结果

病例3涉及一名 22 岁女性，右侧面部无痛性肿胀 10 年，缓慢进展，近期无增大。体格检查显示右侧面部骨骼增大，伴右眼眼球突出，但无口腔异常或功能受限。检查发现ALP水平升高。影像学检查包括CT（图3a）和全景X线片（图3b），显示膨胀性磨玻璃样密度影，边界不清，提示累及多块面部骨骼的骨性肿块，伴皮质变薄和窦腔受压。行右侧下颌骨轮廓修整术，根据临床影像学特征和术后组织学结果确诊为纤维结构不良，组织学显示不规则骨小梁，纤维间质内散在分布无成骨细胞衬覆的骨小梁（图3c–e）。随访显示影像学无明显变化。

▲图3 病例3检查结果

GNAS突变分析

如图1e、图2e和图3f所示，GNAS突变分析显示，病例1存在一个新的C>G突变，导致第227位谷氨酰胺（Gln227）残基被谷氨酸取代（Q227E）；而病例2和病例3存在C>A突变，导致第201位精氨酸（Arg201）残基被丝氨酸取代（R201S）。

讨 论

本研究报道了一系列携带极罕见GNAS突变（R201S和Q227E）的颅面纤维结构不良病例。Q227E变异是一种此前在骨骼中从未报道过的新突变。GNAS基因位于20q13，编码Gsα蛋白，其错义突变可分为激活型和失活型。在FD中，所观察到的是激活型突变，且仅见于Gsα的第201或第227密码子。此类激活突变最初在垂体肿瘤中被发现，随后在甲状腺肿瘤中也被发现，目前已在更多疾病中被检出。迄今为止，文献中报道的这些激活突变包括R201C、R201H、R201S、R201G、Q227L、R201P、R201L、Q227E、Q227R、Q227K和Q227H，其中前五种已在FD中被报道（见表2综述）。R201S突变曾与全身性骨受累相关，组织学检查显示其具有不同于纤维结构不良病变典型特征的表现。此外，在一名表现出MAS所有临床特征的患者中发现了GNAS1基因的一个新的R201G突变。两例携带Q227L突变的颌骨外病例表现出不寻常的临床和影像学特征。影像学显示非典型FD，表现为地图样骨破坏和边界不清。皮质变薄并伴有小的透亮区，提示皮质受累。组织学上，骨小梁更宽，偶见具有沙瘤样外观的钙化小球。本文首次发现的Q227E突变扩展了关于FD遗传学的认识。此外，值得注意的是，Q227E突变本身是一种极为罕见的突变，甚至在一些关于GNAS基因改变总结的综述文章中被遗漏。Q227E突变最初在甲状腺组织中被报道，随后在肾上腺皮质腺瘤和黏液瘤组织中被发现。本文首次在FD中发现该突变，提示其也参与骨疾病的发生，从而扩展了其病理生理谱。

▲表2 迄今为止在FD中报道的GNAS突变

FD是一种具有异质性临床病程和病理表现的疾病，携带罕见突变的患者是否与携带常见突变的患者有不同的表现仍不清楚。为更好地理解这一点，我们仔细研究了三例病例的临床病理细节。两例携带R201S突变的病例在病理和临床上与携带R201H或R201C突变的病例相比均无显著差异，而携带Q227E突变的病例则表现出更严重的临床表型。与携带常见突变的患者不同（其病变通常在青春期后停止进展），该病例的病变在成年后仍持续生长，甚至在相对高龄时仍无停止迹象。据此推测，可能是Q227E突变细胞的不同生长动力学导致了这一罕见病例更具侵袭性的表型。与这一假设一致，Motomura的研究显示，体外实验中第227位点（Q227L）的突变比第201位点的突变表现出更严重的表型。此外，除了上述更高的生长潜能外，携带Q227E突变的患者还表现出更广泛的病变范围，累及双侧上颌。已观察到FD受累的骨骼通常位于身体一侧。综上所述，这一携带新型Q227E突变的罕见病例具有更严重的临床病程。如上所述，文献中仅报道了五例携带罕见突变的纤维结构不良病例，其中三例与携带常见突变者无明显差异，两例存在一定差异。如果未来有更多携带罕见突变的FD病例被报道，GNAS基因型与疾病表型之间的关系将更加清晰。

总之，本文首次报道了与骨骼疾病相关的GNAS基因Q227E突变，并附加了两例携带罕见R201S突变的病例。这些发现不仅扩展了纤维结构不良（FD）遗传基础的认识，丰富了关于这一罕见疾病的文献，而且为罕见GNAS突变在FD发病机制和表型变异中的作用提供了新的见解。认识到这些突变的重要性，可能有助于在FD的管理中采取更个体化的方法，凸显了遗传分析在罕见骨疾病中的重要性。对MAS和FD患者进行进一步的突变分析研究，可能揭示特定突变是否导致了这些患者病变中观察到的异质性。

参考文献：

Xue J, Zhang J, Ma M, Li X, Sun L, Shi R, Li T. Identification of Novel and Rare GNAS Mutations in Craniofacial Fibrous Dysplasia. J Oral Pathol Med. 2025 Feb;54(2):120-125. doi: 10.1111/jop.13599. Epub 2025 Jan 12. PMID: 39800353.

上一篇： 南方医科大学ACS Nano：微流控纳米...

下一篇： 老年胫骨平台骨折的治疗，一期膝关节置换术...