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幼年特发型关节炎（JIA）是儿童期常见的慢性关节炎。尽管其发病机制尚不明确，病毒感染被认为是重要的环境危险因素。RIG-I是胞质内关键的病毒RNA识别受体，通过诱导I型干扰素（IFN-I）在抗病毒免疫中发挥关键作用。近期研究提示RIG-I的S144F变异与儿童风湿病患者疾病严重程度增加及预后不良相关，但该变异是否参与JIA易感性及其具体机制一直未被系统探索。

广州医科大学的Huifang Xian/Ping Zeng教授团队在本刊发表题为“Juvenile idiopathic arthritis-associated RIG-I S144F variant inhibits type I interferon signaling by blocking TRIM25-mediated ubiquitination”的研究快讯。该研究发现JIA患者中富集RIG-I S144F变异，该变异通过抑制TRIM25介导的K63泛素化抑制IFN-I信号，导致病毒清除障碍及NF-κB过度活化，提示抗病毒免疫缺陷可能参与JIA的发病过程。

研究团队对23名符合ILAR诊断标准的JIA患者进行全外显子组测序（WES），分析病毒核酸受体（cGAS、RIG-I、IFIH1、TLR3）的突变频率，并与1000 Genomes Project东亚人群数据比较。WES发现RIG-I突变频率在JIA患者中最高，显著高于东亚人群（图1B）。该队列中共鉴定出RIG-I三种变异：M51V（4%）、S144F（26%）和D580E（9%），其中S144F频率远高于东亚人群中的约4%（图1C）。研究者进一步纳入74名健康对照和79名JIA患者（含21例系统性JIA）进行SNP验证，结果显示健康对照S144F携带率为12.16%，JIA患者升高至16.45%，系统性JIA患者中高达23.80%（图1D），证实RIG-I S144F在JIA中显著富集。

图1从JIA患者中鉴定出的RIG-I S144F变异损害IFN-I信号通路，导致病毒载量增加及NF-κB信号过度活化

功能实验中，研究者在RIG-I敲除的293T细胞中回补野生型、M51V或S144F变异，发现S144F显著降低IFN-β转录活性，而M51V无此效应。在RIG-I敲除的A549细胞中稳定表达野生型或S144F变异，以SeV或VSV感染刺激后，S144F变异细胞中IRF3磷酸化明显减弱（图1E），ISGs转录水平及IFN-β表达和分泌均显著低于野生型（图1F），表明S144F损害RIG-I诱导的IFN-I信号通路。

机制研究利用放线菌酮（CHX）处理，发现野生型与S144F蛋白降解速率无差异，说明S144F不影响蛋白稳定性。免疫共沉淀显示，S144F显著抑制RIG-I的K63连接多聚泛素化，对其他类型泛素链无影响（图1G）。胞内poly(I:C)刺激后，野生型RIG-I与内源性TRIM25结合显著增强，S144F削弱了这一结合，而RIG-I与TRIM4的结合无显著差异（图1H）。因此，S144F通过损害TRIM25介导的K63连接多聚泛素化抑制RIG-I诱导的抗病毒天然免疫。

病毒复制实验中，eGFP标记的VSV感染显示，表达S144F的A549细胞病毒载量明显高于野生型（图1I、J）。此外，NF-κB报告细胞中S144F导致NF-κB信号显著过度活化（图1K）。

综上所述，该研究首次揭示JIA相关RIG-I S144F变异的致病机制。该变异削弱RIG-I与TRIM25的相互作用，抑制K63连接多聚泛素化，损害IFN-I信号通路。IFN-I减弱导致病毒清除障碍和病毒载量累积，过量病毒核酸进一步通过其他模式识别受体过度激活NF-κB等炎症信号通路，促进JIA发生发展。该研究为理解JIA遗传易感性及开发针对性干预措施提供了实验依据。

文章来源

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225002806

引用这篇文章：

Zhang L, Zhang S, Shangguan Y, et al. Juvenile idiopathic arthritis-associated RIG-I S144F variant inhibits type I interferon signaling by blocking TRIM25-mediated ubiquitination. Genes Dis. 2026;13(4):101791.

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